19.3B: Influenza
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La influenza es una infección viral de los pulmones caracterizada por fiebre, tos y dolores musculares severos. En ancianos y enfermos, es una causa importante de discapacidad y muerte (a menudo como consecuencia de una infección secundaria de los pulmones por bacterias). Incluso en los jóvenes y sanos, la influenza produce una enfermedad postrante de unos días de duración y una no olvidada pronto. La influenza no es un caso de fiebre baja y olfateos que te mantienen en casa en la cama por un día ni un malestar gastrointestinal (“gripe estomacal”).
La influenza fue la responsable de la plaga más devastadora de la historia de la humanidad: la gripe “española” que se extendió por todo el mundo en 1918 matando a 675 mil personas en Estados Unidos y se estima que entre 20 y 50 millones de personas en todo el mundo. (Una enfermedad que ataca a una gran fracción de la población en todas las regiones del mundo se llama pandemia). (No se sabe dónde apareció por primera vez la gripe, pero ciertamente no fue en España).
Nadie en ese momento ni siquiera sabía qué agente de la enfermedad estaba causando la pandemia. No hasta 1930 (en cerdos) y 1933 (en humanos) se estableció que la influenza es causada por un virus.
Esta micrografía electrónica (cortesía del Dr. K. G. Murti) muestra varias partículas del virus de la influenza (a un aumento de aproximadamente 265.000x). Las proyecciones superficiales son moléculas de hemaglutinina y neuraminidasa (ver más abajo).
Hay tres tipos de influenza:
- Común pero rara vez causa síntomas de enfermedad.
- A menudo causa brotes esporádicos de enfermedad, especialmente en comunidades residenciales como hogares de ancianos.
- Responsable de brotes regulares, incluyendo el de 1918. Los virus de la influenza A también infectan a animales domésticos (cerdos, caballos, pollos, patos) y algunas aves silvestres.
El virus de la influenza A
El virión de la influenza A es
- una partícula globular (aproximadamente 100 nm de diámetro)
- enfundados en una bicapa lipídica (derivada de la membrana plasmática de su huésped)
- En la bicapa lipídica se encuentran tres proteínas integrales de membrana
- unas 500 moléculas de hemaglutinina (” H “)
- unas 100 moléculas de neuraminidasa (” N “)
- la proteína de membrana M2 (no mostrada).
- Encajadas por la bicapa lipídica están
- unas 3000 moléculas de proteína de la matriz
- 8 piezas o segmentos de ARN
Cada una de las 8 moléculas de ARN está asociada con
- muchas copias de una nucleoproteína
- las tres subunidades de su ARN polimerasa
- algunas moléculas proteicas “no estructurales” de función incierta
Los Genes de la Influenza A
Las 8 moléculas de ARN (el número entre paréntesis es el número de segmento designado):
- El gen HA [4] codifica la hemaglutinina. 3 hemaglutininas distintas (H1, H2 y H3) se encuentran en infecciones humanas; otras 15 se han encontrado en virus de la gripe animal.
- El gen NA [6] codifica la neuraminidasa. Se han encontrado 2 neuraminidasas diferentes (N1 y N2) en virus humanos; otras 9 en otros animales.
- El gen NP [5] codifica la nucleoproteína. Los virus de la influenza A, B y C tienen diferentes nucleoproteínas.
- El gen M [7] codifica dos proteínas (usando diferentes marcos de lectura del ARN): una proteína de matriz (M1 — mostrada en azul) y un canal iónico (M2) que abarca la bicapa lipídica (no mostrada).
- El gen NS [8] codifica dos proteínas no estructurales diferentes (también mediante el uso de diferentes marcos de lectura). Éstas se encuentran en el citosol de la célula infectada pero no dentro del propio virión.
- Una molécula de ARN (PA [3], PB1 [2], PB2 [1]) que codifica cada una de las 3 subunidades de la ARN polimerasa. Los cambios de marco ocasionales durante la traducción de PA producen una proteína que reduce la expresión del gen huésped.
La enfermedad
El virus de la influenza invade células de las vías respiratorias.
- Sus moléculas de hemaglutinina se unen a residuos de ácido siálico en las glicoproteínas expuestas en la superficie de las células epiteliales del sistema respiratorio huésped.
- El virus está envuelto por endocitosis mediada por receptores.
- La caída del pH en el endosoma (vesícula endocítica) produce un cambio en la estructura de la hemaglutinina viral que le permite
- fusionar la membrana viral con la membrana vesicular.
- Esto expone el contenido del virus al citosol.
- El ARN ingresa al núcleo de la célula donde se realizan copias frescas.
- Estos regresan al citosol donde algunas sirven como moléculas de ARN mensajero (ARNm) para traducirse en las proteínas de partículas víricas frescas.
- Brotes de virus frescos de la membrana plasmática de la célula (ayudados por la proteína M2) así
- propagar la infección a nuevas células.
El resultado es una neumonía viral. Por lo general, no mata al paciente (la pandemia de 1918 fue una excepción; algunas víctimas murieron en cuestión de horas) pero sí expone los pulmones a una infección por diversos invasores bacterianos que puede ser letal. Antes del descubrimiento del virus de la gripe, la bacteria Hemophilus influenzae se asociaba tan a menudo con la enfermedad que le dio su nombre.
Pandemias y Cambio Antigénico
Tres pandemias de influenza han barrido el mundo desde la gripe “española” de 1918.
- La pandemia de gripe “asiática” de 1957;
- la pandemia de gripe “Hong Kong” de 1968;
- la pandemia de gripe “porcina” que comenzó en abril de 2009.
La pandemia de 1957 probablemente enfermó a más personas que la de 1918. Pero la disponibilidad de antibióticos para tratar las infecciones secundarias que son la causa habitual de muerte resultó en una tasa de mortalidad mucho menor. La hemaglutinina del virus de la gripe 1918 fue H1, su neuraminidasa fue N1, por lo que se designa como un “subtipo” H1N1. Aquí hay algunos otros.
| Fecha | Cepa | Subtipo | Notas |
|---|---|---|---|
| 1918 | H1N1 | pandemia de gripe “española” | |
| 1957 | A/Singapur/57 | H2N2 | pandemia de gripe “asiática” |
| 1962 | A/Japón/62 | H2N2 | epidemia |
| 1964 | A/Taiwán/64 | H2N2 | epidemia |
| 1968 | A/Aichi/68 | H3N2 | pandemia de gripe de “Hong Kong” |
| 1976 | A/Nueva Jersey/76 | H1N1 | gripe porcina en reclutas |
| 1977 | A/URSS/77 | H1N1 | Gripe “rusa” |
| 2009 | A/California/09 | H1N1 | pandemia de gripe “porcina” [ahora designada A (H1N1) pdm09] |
Hasta 2009, estos datos sugieren que las pandemias de gripe ocurren cuando el virus adquiere una nueva hemaglutinina y/o neuraminidasa. Por ello, cuando un virus H1N1 apareció en unos pocos reclutas en Fort Dix en Nueva Jersey en 1976, desencadenó un programa masivo de inmunización (que resultó no ser necesario). Sin embargo, un virus H1N1 apareció al año siguiente (tal vez escapó de un laboratorio) causando la gripe “rusa”. Ahora sabemos que este virus era descendiente directo de la gripe de 1918. Si bien acumulaba mutaciones que la hacían menos peligrosa, había estado infectando a humanos hasta que fue reemplazada por la gripe “asiática” H2N2 de 1957. Debido a que la mayoría de las personas nacidas antes de la pandemia de gripe asiática de 1957 habían estado expuestas a los virus H1N1 que circulaban antes, la gripe rusa afectaba principalmente a niños y adultos jóvenes. Por lo mismo, este patrón también se vio en la pandemia 2009-10 de gripe “porcina”.
¿De dónde provienen las nuevas moléculas H o N?
Las aves parecen ser la fuente. Tanto el H2 que apareció en 1957 como el H3 que apareció en 1968 provinieron de virus de influenza que circulaban en las aves. La codificación de H y N por moléculas de ARN separadas probablemente facilita el reordenamiento de estos genes en animales infectados simultáneamente por dos subtipos diferentes. Por ejemplo, el virus H3N1 se ha recuperado de cerdos infectados simultáneamente con el virus de la gripe porcina (H1N1) y el virus Hong King (H3N2). Probablemente el reordenamiento también puede ocurrir en humanos con infecciones duales.
Epidemias y deriva antigénica
No se produjeron cambios antigénicos entre 1957 (“asiático”) y 1968 (“Hong Kong”). Entonces, ¿qué explica las epidemias de 1962 y 1964? Mutaciones sin sentido en el gen de la hemaglutinina (H). Las infecciones por influenza crean una fuerte respuesta de anticuerpos. Después de una pandemia o epidemia mayor, la mayoría de las personas serán inmunes a la cepa del virus que la causó. El virus de la gripe tiene dos opciones:
- esperar a que llegue una nueva cosecha de jóvenes susceptibles
- cambiar los epítopos en la molécula de hemaglutinina (y, en menor grado, la neuraminidasa) para que ya no sean reconocidos por los anticuerpos que circulan en los cuerpos de víctimas anteriores.
- Para 1972, las moléculas H3 de las cepas circulantes diferían en 18 aminoácidos de la cepa original “Hong Kong”
- Para 1975, la diferencia había aumentado a 29 aminoácidos.
La acumulación gradual de nuevos epítopos en las moléculas H (y N) de los virus de la gripe se denomina deriva antigénica. Las mutaciones espontáneas en el gen H (o N) dan a sus dueños una ventaja selectiva ya que la población huésped se vuelve cada vez más inmune a las cepas anteriores.
Vacunas contra la gripe
Si bien un caso de gripe provoca una fuerte respuesta inmune contra la cepa que la causó, la velocidad con la que surgen nuevas cepas por deriva antigénica pronto deja a una susceptible a una nueva infección. La inmunización con vacunas contra la gripe ha demostrado ser moderadamente útil para reducir el tamaño y la gravedad de las nuevas epidemias.
Algunas vacunas incorporan partículas de virus inactivadas; otras utilizan la hemaglutinina y neuraminidasa purificadas. Ambos tipos incorporan antígenos de las tres cepas principales en circulación, actualmente:
- una cepa A del subtipo H1N1
- una cepa A del subtipo H3N2 y
- una cepa B.
Debido a la deriva antigénica, las cepas utilizadas deben cambiarse periódicamente a medida que surgen nuevas cepas que ya no están controladas por la inmunidad residual de las personas.
El proceso:
- Los huevos de gallina se infectan con el virus que expresa la nueva H y/o N y simultáneamente se infectan con un virus de la gripe común que crece muy bien en los huevos.
- El reordenamiento genético produce algunos virus con los nuevos genes H y N junto con los otros 8 genes de la cepa madre.
- Este nuevo virus se cultiva luego en cantidades masivas y las proteínas H y N se purifican para la nueva vacuna.
Todo el proceso lleva varias semanas. Una forma prometedora de acelerar las cosas es sintetizar químicamente los nuevos genes H y N y sustituirlos por los genes H y N en el virus stock. El nuevo virus puede estar listo para la producción de vacunas en pocos días.
| Temporada | H1N1 | H3N2 | Tipo B |
|---|---|---|---|
| 86—87 | A/Chile/83* | A/Misisipi/85 | B/Ann Arbor/86 |
| * Al ponerse en marcha la temporada 86—87, se encontró que A/Chile/83 ya no daba protección por lo que A/Taiwán/86 se ofreció como segundo disparo al final de esa temporada. | |||
| 87—88 | A/Taiwán/86 | A/Leningrado/86 | B/Ann Arbor/86 |
| 88—89 | A/Taiwán/86 | A/Sichuan/87 | B/Victoria/87 |
| 89—90 | A/Taiwán/86 | A/Shanghai/87 | B/Yamagata/88 |
| 90—91 | A/Taiwán/86 | A/Shanghai/89 | B/Yamagata/88 |
| 91—92 | A/Taiwán/86 | A/Beijing/89 | B/Panama/90 |
| 92—93 | A/Texas/91 | A/Beijing/89 | B/Panama/90 |
| 93—94 | sin cambios | sin cambios | sin cambios |
| 94—95 | A/Texas/91 | A/Shandong/93 | B/Panama/90 |
| 95—96 | A/Texas/91 | A/Johannesburgo/94 | B/Harbin/94 |
| 96—97 | A/Texas/91 | A/Nanchang/95 | B/Harbin/94 |
| 97—98 | A/Johannesburgo/96 | A/Nanchang/95 | B/Harbin/94 |
| 98—99 | A/Beijing/95 | A/Sídney/97 | B/Beijing/93 |
| 99—00 | A/Beijing/95 | A/Sídney/97 | B/Yamanashi/98 |
| 00—01 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Panama/99 | B/Yamanashi/98 |
| 01—02 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Panama/99 | B/Victoria/00 o similar |
| 02—03 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Moscú/99 | B/Hong Kong/2001 |
| 03—04 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Moscú/99 | B/Hong Kong/2001 |
| 04—05 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Fujian/2002 | B/Shanghai/2002 |
| 05—06 | A/Nueva Caledonia/99 | A/California/2004 | B/Shanghai/2002 |
| 06—07 | A/Nueva Caledonia/99 | A/Wisconsin/2005 | B/Malasia/2004 |
| 07—08 | A/Islas Salomón/06 | A/Wisconsin/2005 | B/Malasia/2004 |
| El componente B/Malasia de la vacuna no brindó ninguna protección. Por lo que los tres componentes de la vacuna 08—09 se cambiaron como se muestra en la siguiente línea. | |||
| 08—09 | A/Brisbane/2007 | A/Brisbane/2007 | B/Florida/2006 |
| 09—10 | A/Brisbane/2007 | A/Brisbane/2007 | B/Brisbane/2008 |
| Debido a que la pandemia 2009-2010 del recién surgido virus de la “gripe porcina” llevó a los virus H1N1 “estacionales” (por ejemplo, A/Brisbane/2007) a casi la extinción, la “gripe porcina” H1N1 —ahora llamada A (H1N1) pdm09— reemplazó al H1N1 “estacional” en la vacuna 10—11. |
|||
| 10—11 | A/California/2009 | A/Perth/2009 | B/Brisbane/2008 |
| 11—12 | Los tres componentes se mantuvieron sin cambios respecto al año anterior | ||
| 12—13 | A/California/2009 | A/Victoria/2011 | B/Wisconsin/2010 |
| 13—14 | A/California/2009 | A/Victoria/2011 | B/Massachusetts/2012 |
| 14—15 | A/California/2009 | A/Texas/2012 | B/Massachusetts/2012 |
| 15—16 | A/California/2009 | A/Suiza/2013 | B/Phuket/2013 |
| 16—17 | A/California/2009 | A/Hongkong/2014 | B/Brisbane/2008 |
| Varias vacunas para la temporada 2016-17 serán cuadrivalentes; es decir, contienen un cuarto componente B/Phuket/2013. | |||
FluMist
El 17 de junio de 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó FluMist®, una vacuna de virus vivos que se administra en forma de aerosol en la nariz. Los virus se han debilitado para que no causen enfermedades, pero son capaces de replicarse en los tejidos relativamente fríos de la nasofaringe donde pueden inducir una respuesta inmune. Presumiblemente esto se inclina hacia la producción de IgA, una mejor defensa contra la infección por virus inhalados que los anticuerpos IgG transmitidos por la sangre. En cualquier caso, FluMist® induce una respuesta más rápida que la vacuna inactivada y hay alguna evidencia de que también brinda una mejor protección contra la deriva antigénica.
Se incluyen las tres cepas de gripe que circulan actualmente (H1N1, H3N2 y B). A medida que aparecen nuevas cepas, pueden ser sustituidas.
En la actualidad, esta nueva vacuna (técnicamente conocida como LAIV “Vacuna contra la Influenza Viva Atenuada”) solo está aprobada para niños mayores de 24 meses y adultos menores de 50 años. Las personas con inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA) también deben ser cautelosas al tomarla.
Actualización: Por razones aún desconocidas, el aerosol nasal no funcionó durante la temporada 2015—2016, y no se recomienda para la próxima temporada.
Flublok
El 16 de enero de 2013, la FDA de Estados Unidos aprobó un tipo de vacuna completamente nuevo. Flublok® se elabora en cultivos celulares transformados con ADN recombinante que codifica las hemaglutininas de las 3 cepas de gripe circulantes actualmente (H1N1, H3N2 y B). La concentración final de antígenos es tres veces mayor que en la vacuna actual. Se utilizan cultivos de células de insectos por lo que no hay problema con posibles alergias al huevo en quienes reciben la vacuna.
Otras armas contra la gripe
La vacuna contra la gripe tarda un tiempo en acumular un nivel protector de anticuerpos. ¿Y si olvidaste ponerte la vacuna antigripal y ahora ha llegado una epidemia?
Amantadina y rimantadina
Estos fármacos inhiben la proteína de la matriz M2 necesaria para introducir ARN viral en el citosol. Trabajan solo contra cepas A, y la resistencia a las drogas evoluciona rápidamente. Para la temporada de gripe 2009-2010, prácticamente todas las cepas tanto de H3N2 como de H1N1 habían desarrollado resistencia.
Zanamivir (Relenza®) y Oseltamivir (Tamiflu®)
Estos fármacos bloquean la neuraminidasa y así inhiben la liberación y propagación de viriones frescos. Pulverizar zanamivir en la nariz o inhalarlo acorta la duración de los síntomas de la enfermedad en uno a tres días. Desafortunadamente, para la temporada de gripe 2008-2009, todas las cepas H1N1 que circulaban en Estados Unidos se habían vuelto resistentes al Tamiflu.
Antibióticos
Los antibióticos no tienen absolutamente ningún valor contra el virus de la gripe. Sin embargo, a menudo se les da a los pacientes para combatir las infecciones bacterianas secundarias que se presentan y que suelen ser la principal causa de enfermedad grave y muerte.
¿Por qué tan pocas drogas?
Los mecanismos por los que funcionan la amantadina y el zanamivir proporcionan una pista. Hay muchos menos medicamentos antivirales que antibacterianos porque gran parte del ciclo de vida del virus depende de la maquinaria de su huésped. Hay muchos agentes que podrían matar al virus, pero también matarían a la célula huésped. Por lo que el objetivo es encontrar medicamentos que apunten a maquinaria molecular única del virus. Cuanto más aprendamos sobre estos detalles moleculares, mayores serán las posibilidades de desarrollar un nuevo medicamento exitoso.
La gripe “española”
Jeffery Taubenberger y sus colegas han secuenciado los genes del virus de la influenza que habían sido recuperados de
- tejido pulmonar preservado de un soldado estadounidense que murió de influenza en 1918
- tejido pulmonar de una víctima de gripe cuyo cuerpo había permanecido congelado en el permafrost de Alaska desde que murió en 1918
Pero incluso con todos sus genes ahora completamente secuenciados, no se entiende completamente por qué la cepa 1918 era tan mortal. Pero mortal lo es. Incluso han podido reemplazar los 8 genes de una cepa de laboratorio del virus de la gripe con los 8 genes de la cepa 1918 (¡usando estrictos procedimientos de contención de bioseguridad!). El virus resultante mata a los ratones más rápido que cualquier otro virus de la gripe humana probado. (Reportado en la edición del 7 de octubre de 2005 de Science.)
La gripe porcina de 2009
Una nueva gripe H1N1 comenzó a infectar a humanos en América del Norte en abril de 2009 y ahora se ha extendido por gran parte del mundo. La secuenciación de su genoma reveló un nuevo virus -ahora llamado A (H1N1) pdm09- que contenía genes previamente encontrados en cuatro cepas diferentes de gripe porcina:
- un gen HA (H1) derivado de la gripe porcina de 1930 (y estrechamente relacionado con el H1 de la gran pandemia de gripe “española” de 1918) junto con un gen NP y NS de ese virus;
- un gen NA (N1) de un virus que circulaba en los cerdos de Europa y Asia desde 1979 junto con el gen M de ese virus;
- un gen PA y PB2 que ingresó a cerdos de aves alrededor de 1998;
- un gen PB1 que pasó de aves a humanos alrededor de 1968 y de nosotros a cerdos alrededor de 1998.
Queda por determinar por qué esta notable variedad de genes ha permitido que el virus salte con tanto éxito de cerdos a humanos.
La secuencia de aminoácidos alrededor de los epítopos críticos de sus moléculas H1 se parece mucho a las que se encuentran en el virus de la gripe resucitado de 1918. Esto explicaría por qué
- Los anticuerpos de adultos mayores sobrevivientes de la pandemia de 1918 neutralizan el nuevo virus de la gripe porcina.
- Los anticuerpos (producidos en ratones) contra el nuevo virus de la gripe porcina neutralizan el virus resucitado de 1918.
- La reciente pandemia causó enfermedades graves y muerte principalmente en adultos jóvenes y menos en niños y adultos mayores. En cuanto a los adultos mayores, este contraste con el patrón habitual surgió porque las personas mayores de 65 años, aunque no tenían la edad suficiente para haber estado expuestas al virus 1918, habían estado expuestas a virus H1 que hasta 1957 sólo habían desviado del virus original de 1918, y así habían desarrollado inmunidad parcial. Los anticuerpos en adultos jóvenes fueron específicos para cepas de gripe estacional circulantes desde 1957. Estos no pudieron protegerlos contra el virus del 2009 pero pueden haber formado complejos inmunes dañinos con ellos. Los jóvenes no tenían anticuerpos antigripales y no formaban tales complejos inmunes.
“Gripe aviar”
Muchos virus de la influenza A se encuentran en aves, tanto domésticas como silvestres. La mayoría de estos causan poca o ninguna enfermedad en estos hospedadores. Sin embargo, algunos de sus genes pueden ingresar a virus capaces de infectar a animales domésticos, como fue el caso de los genes PA y PB2 de la gripe porcina de 2009 (arriba).
En varias ocasiones, los virus de la gripe aviar también han infectado a los humanos, a menudo con tasas de mortalidad alarmantemente altas. En 2003, los casos humanos de una infección por el virus de la gripe aviar H7N7 ocurrieron en los Países Bajos, y en el mismo año un virus de aves H5N1 causó casos humanos en grandes áreas de Asia. La mayoría de los casos humanos parecían haberse adquirido del contacto con aves infectadas y no de la transmisión de persona a persona.
Y ahora en 2013, un nuevo virus de la gripe aviar, H7N9, ha aparecido en humanos en China. A finales del verano de 2013, había provocado 135 casos observados (nadie sabe todavía si también puede haber personas infectadas que no están lo suficientemente enfermas como para presentarse en los hospitales). 45 de los casos observados fueron fatales. Las víctimas parecen haber sido infectadas a través del contacto con aves de corral infectadas con poca o ninguna evidencia de transmisión de persona a persona.
Como mostrará un vistazo a las tablas anteriores, los humanos han tenido una larga experiencia con infecciones y vacunas por virus de la gripe tanto H1 como H3. Pero la población humana no tiene absolutamente ninguna inmunidad contra ningún virus H7. Si este virus desarrolla la capacidad de propagarse eficientemente de humano a humano, podría conducir a otra pandemia mundial.