10.4: El cáncer y el ciclo celular

Habilidades para Desarrollar

• Describir cómo el cáncer es causado por el crecimiento celular incontrolado
• Entender cómo los protooncogenes son genes celulares normales que, cuando mutan, se convierten en oncogenes
• Describir cómo funcionan los supresores tumorales
• Explicar cómo los supresores tumorales mutantes causan cáncer

El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes causadas por un mecanismo común: el crecimiento celular incontrolado. A pesar de los niveles de redundancia y solapamiento del control del ciclo celular, se producen errores. Uno de los procesos críticos monitoreados por el mecanismo de vigilancia del punto de control del ciclo celular es la replicación adecuada del ADN durante la fase S. Incluso cuando todos los controles del ciclo celular son completamente funcionales, un pequeño porcentaje de errores de replicación (mutaciones) se transmitirán a las células hijas. Si se producen cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN dentro de una porción codificante de un gen y no se corrigen, se produce una mutación génica. Todos los cánceres comienzan cuando una mutación génica da lugar a una proteína defectuosa que juega un papel clave en la reproducción celular. El cambio en la célula que resulta de la proteína malformada puede ser menor: quizás un ligero retraso en la unión de Cdk a ciclina o una proteína Rb que se desprende de su ADN diana mientras aún está fosforilada. Incluso errores menores, sin embargo, pueden permitir que los errores posteriores ocurran más fácilmente. Una y otra vez, los pequeños errores no corregidos se pasan de la célula parental a las células hijas y se amplifican a medida que cada generación produce más proteínas no funcionales a partir del daño del ADN no corregido. Finalmente, el ritmo del ciclo celular se acelera a medida que disminuye la efectividad de los mecanismos de control y reparación. El crecimiento incontrolado de las células mutadas supera al crecimiento de las células normales en el área, y puede resultar un tumor (“-oma”).

Proto-oncogenes

Los genes que codifican para los reguladores positivos del ciclo celular se denominan proto-oncogenes. Los protooncogenes son genes normales que, cuando mutan de ciertas maneras, se convierten en oncogenes, genes que hacen que una célula se vuelva cancerosa. Considere lo que podría suceder con el ciclo celular en una célula con un oncogén recientemente adquirido. En la mayoría de los casos, la alteración de la secuencia de ADN dará como resultado una proteína menos funcional (o no funcional). El resultado es perjudicial para la célula y probablemente evitará que la célula complete el ciclo celular; sin embargo, el organismo no se ve perjudicado porque la mutación no se llevará adelante. Si una célula no puede reproducirse, la mutación no se propaga y el daño es mínimo. Ocasionalmente, sin embargo, una mutación génica provoca un cambio que incrementa la actividad de un regulador positivo. Por ejemplo, una mutación que permita que Cdk se active sin asociarse con la ciclina podría empujar el ciclo celular más allá de un punto de control antes de que se cumplan todas las condiciones requeridas. Si las células hijas resultantes están demasiado dañadas para sufrir más divisiones celulares, la mutación no se propagaría y ningún daño llegaría al organismo. Sin embargo, si las células hijas atípicas son capaces de sufrir más divisiones celulares, las generaciones posteriores de células probablemente acumularán aún más mutaciones, algunas posiblemente en genes adicionales que regulan el ciclo celular.

El gen Cdk en el ejemplo anterior es sólo uno de los muchos genes que se consideran proto-oncogenes. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, cualquier proteína que influya en el ciclo puede alterarse de tal manera que invalide los puntos de control del ciclo celular. Un oncogén es cualquier gen que, cuando se altera, conduce a un aumento en la tasa de progresión del ciclo celular.

Genes supresores de tumores

Al igual que los protooncogenes, muchas de las proteínas reguladoras negativas del ciclo celular se descubrieron en células que se habían vuelto cancerosas. Los genes supresores de tumores son segmentos de ADN que codifican proteínas reguladoras negativas, el tipo de reguladores que, cuando se activan, pueden evitar que la célula sufra una división incontrolada. La función colectiva de las proteínas del gen supresor tumoral mejor entendidas, Rb, p53 y p21, es poner un obstáculo a la progresión del ciclo celular hasta que se completen ciertos eventos. Una célula que porta una forma mutada de un regulador negativo podría no ser capaz de detener el ciclo celular si hay un problema. Los supresores tumorales son similares a los frenos de un vehículo: El mal funcionamiento de los frenos puede contribuir a un accidente automovilístico.

Los genes p53 mutados se han identificado en más de la mitad de todas las células tumorales humanas. Este descubrimiento no es sorprendente a la luz de los múltiples roles que juega la proteína p53 en el punto de control G ₁. Una célula con una p53 defectuosa puede no detectar errores presentes en el ADN genómico (Figura\(\PageIndex{1}\)). Incluso si una p53 parcialmente funcional identifica las mutaciones, es posible que ya no sea capaz de señalar las enzimas de reparación de ADN necesarias. De cualquier manera, el ADN dañado permanecerá sin corregir. En este punto, un p53 funcional considerara a la célula insalvable y desencadenará la muerte celular programada (apoptosis). La versión dañada de p53 que se encuentra en las células cancerosas, sin embargo, no puede desencadenar apoptosis.

Figura\(\PageIndex{1}\): El papel de la p53 normal es monitorear el ADN y el suministro de oxígeno (la hipoxia es una condición de suministro reducido de oxígeno). Si se detecta daño, p53 desencadena mecanismos de reparación. Si las reparaciones no tienen éxito, p53 señala apoptosis. Una célula con una proteína p53 anormal no puede reparar el ADN dañado y, por lo tanto, no puede señalar apoptosis. Las células con p53 anormal pueden volverse cancerosas. (crédito: modificación de obra de Thierry Soussi)

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

El virus del papiloma humano puede causar cáncer de cuello uterino. El virus codifica E6, una proteína que se une a p53. En base a este hecho y lo que sabes de p53, ¿qué efecto crees que tiene la unión de E6 en la actividad de p53?

1. E6 activa p53
2. E6 inactiva p53
3. E6 muta p53
4. E6 marcas de unión p53 para degradación

Responder

D. E6 marcas de unión p53 para degradación.

La pérdida de la función p53 tiene otras repercusiones para el ciclo celular. La p53 mutada podría perder su capacidad para desencadenar la producción de p21. Sin niveles adecuados de p21, no hay bloqueo efectivo en la activación de Cdk. Esencialmente, sin un p53 completamente funcional, el punto de control G ₁ está severamente comprometido y la célula pasa directamente de G ₁ a S independientemente de las condiciones internas y externas. Al término de este ciclo celular acortado, se producen dos células hijas que han heredado el gen p53 mutado. Dadas las condiciones no óptimas en las que se reproducía la célula parental, es probable que las células hijas hayan adquirido otras mutaciones además del gen supresor tumoral defectuoso. Las células como estas células hijas acumulan rápidamente tanto oncogenes como genes supresores de tumores no funcionales. Nuevamente, el resultado es crecimiento tumoral.

Enlace al aprendizaje

Vaya a este sitio web para ver una animación de cómo el cáncer resulta de errores en el ciclo celular.

Resumen

El cáncer es el resultado de una división celular no controlada causada por una ruptura de los mecanismos que regulan el ciclo celular. La pérdida de control comienza con un cambio en la secuencia de ADN de un gen que codifica para una de las moléculas reguladoras. Las instrucciones defectuosas conducen a una proteína que no funciona como debería. Cualquier interrupción del sistema de monitoreo puede permitir que otros errores se transmitan a las celdas hijas. Cada división celular sucesiva dará lugar a células hijas con aún más daño acumulado. Eventualmente, todos los puntos de control se vuelven infuncionales y las células que se reproducen rápidamente desplacan a las células normales, dando como resultado un tumor o leucemia (cáncer de sangre).

Glosario

oncogén

versión mutada de un gen normal implicado en la regulación positiva del ciclo celular

protooncogén

gen normal que cuando muta se convierte en un oncogén

gen supresor de tumores

segmento de ADN que codifica proteínas reguladoras que impiden que la célula sufra una división incontrolada