16.8: Regulación de genes eucariotas - Control Epigenético- Regulación del Acceso a Genes dentro del Cromosoma

Objetivos de aprendizaje

• Discutir cómo se produce la regulación de genes eucariotas a nivel epigenético y los diversos cambios epigenéticos que se pueden hacer en el ADN

Control Epigenético: Regulando el Acceso a Genes dentro del Cromosoma

El genoma humano codifica más de 20,000 genes; cada uno de los 23 pares de cromosomas humanos codifica miles de genes. El ADN en el núcleo es precisamente enrollado, plegado y compactado en cromosomas para que encaje en el núcleo. También se organiza para que se pueda acceder a segmentos específicos según sea necesario por un tipo de celda específico.

El primer nivel de organización, o empaquetamiento, es el enrollamiento de cadenas de ADN alrededor de las proteínas histonas. Las histonas empaquetan y ordenan el ADN en unidades estructurales llamadas complejos de nucleosomas, que pueden controlar el acceso de las proteínas a las regiones del ADN. Bajo el microscopio electrónico, este enrollamiento de ADN alrededor de las proteínas histonas para formar nucleosomas parece pequeñas cuentas en una cuerda. Estas perlas (proteínas histonas) pueden moverse a lo largo de la cadena (ADN) y cambiar la estructura de la molécula.

Figura\(\PageIndex{1}\): Envasado de ADN: El ADN se pliega alrededor de las proteínas histonas para crear (a) complejos de nucleosomas. Estos nucleosomas controlan el acceso de las proteínas al ADN subyacente. Cuando se ven a través de un microscopio electrónico (b), los nucleosomas parecen perlas en una cuerda.

Si el ADN que codifica un gen específico va a transcribirse en ARN, los nucleosomas que rodean esa región del ADN pueden deslizarse hacia abajo del ADN para abrir esa región cromosómica específica y permitir que la maquinaria transcripcional (ARN polimerasa) inicie la transcripción. Los nucleosomas pueden moverse para abrir la estructura cromosómica para exponer un segmento de ADN, pero lo hacen de una manera muy controlada.

Figura\(\PageIndex{1}\): Los nucleosomas pueden cambiar de posición para permitir la transcripción de genes: Los nucleosomas pueden deslizarse a lo largo del ADN. Cuando los nucleosomas están espaciados entre sí (arriba), los factores de transcripción no pueden unirse y la expresión génica se apaga. Cuando los nucleosomas están muy separados (abajo), se expone el ADN. Los factores de transcripción pueden unirse, permitiendo que se produzca la expresión génica. Las modificaciones en las histonas y el ADN afectan el espaciamiento de los nucleosomas.

El movimiento de las proteínas histonas depende de las señales que se encuentran tanto en las proteínas histonas como en el ADN. Estas señales son etiquetas, o modificaciones, añadidas a las proteínas histonas y al ADN que indican a las histonas si una región cromosómica debe estar abierta o cerrada. Estas etiquetas no son permanentes, pero pueden agregarse o eliminarse según sea necesario. Son modificaciones químicas (grupos fosfato, metilo o acetilo) que se unen a aminoácidos específicos en la proteína o a los nucleótidos del ADN. Las etiquetas no alteran la secuencia de bases del ADN, pero sí alteran la fuerza con la que está el ADN alrededor de las proteínas histonas. El ADN es una molécula cargada negativamente; por lo tanto, los cambios en la carga de la histona cambiarán cuán apretada estará la molécula de ADN. Cuando no se modifican, las proteínas histonas tienen una gran carga positiva; al agregar modificaciones químicas, como grupos acetilo, la carga se vuelve menos positiva.

Figura\(\PageIndex{1}\): Las modificaciones a las histonas y al ADN pueden alterar la expresión génica: Las proteínas histonas y los nucleótidos de ADN pueden modificarse químicamente. Las modificaciones afectan el espaciado de nucleosomas y la expresión génica.

La propia molécula de ADN también se puede modificar. Esto ocurre dentro de regiones muy específicas llamadas islas CpG. Se trata de tramos con alta frecuencia de pares de ADN de dinucleótidos de citosina y guanina (CG) que se encuentran en las regiones promotoras de los genes. Cuando existe esta configuración, el miembro citosina del par puede ser metilado (se agrega un grupo metilo). Esta modificación cambia la forma en que el ADN interactúa con las proteínas, incluyendo las proteínas histonas que controlan el acceso a la región. Las regiones de ADN altamente metiladas (hipermetiladas) con histonas desacetiladas están fuertemente enrolladas y transcripcionalmente inactivas. Estos cambios en el ADN se heredan de padres a hijos, de tal manera que si bien la secuencia de ADN no se altera, el patrón de expresión génica pasa a la siguiente generación.

Este tipo de regulación génica se llama regulación epigenética. Epigenética significa “por encima de la genética”. Los cambios que se producen en las proteínas histonas y el ADN no alteran la secuencia de nucleótidos y no son permanentes. En cambio, estos cambios son temporales (aunque a menudo persisten a través de múltiples rondas de división celular) y alteran la estructura cromosómica (abierta o cerrada) según sea necesario. Un gen puede activarse o desactivarse dependiendo de la ubicación y modificaciones de las proteínas histonas y el ADN. Si se va a transcribir un gen, las proteínas histonas y el ADN se modifican rodeando la región cromosómica que codifica ese gen. Esto abre la región cromosómica para permitir el acceso para que la ARN polimerasa y otras proteínas, llamadas factores de transcripción, se unan a la región promotora, ubicada justo aguas arriba del gen, e inicien la transcripción. Si un gen va a permanecer apagado, o silenciado, las proteínas histonas y el ADN tienen diferentes modificaciones que señalan una configuración cromosómica cerrada. En esta configuración cerrada, la ARN polimerasa y los factores de transcripción no tienen acceso al ADN y la transcripción no puede ocurrir.

Puntos Clave

• El ADN se empaqueta envolviendo las proteínas histonas en estructuras llamadas nucleosomas, que se asemejan a perlas en una cuerda.
• Cuando se va a transcribir el ADN, los nucleosomas pueden deslizarse lejos de esa región del ADN, abriéndola a la maquinaria de transcripción de la célula.
• Las modificaciones químicas en las proteínas histonas o en el ADN mismo indican si una región particular del genoma debe estar o no “abierta” o “cerrada” a la maquinaria de transcripción.
• Las modificaciones como la acetilación o metilación de las histonas pueden alterar la fuerza con la que el ADN se envuelve alrededor de ellas, mientras que la metilación del ADN cambia la forma en que el ADN interactúa con las proteínas, incluidas las proteínas histonas que controlan el acceso a la región.
• Este tipo de regulación genética se denomina regulación epigenética (“por encima de la genética”) ya que no cambia la secuencia de nucleótidos del ADN.

Términos Clave

• nucleosoma: cualquiera de las subunidades que se repiten en la cromatina; una espiral de ADN que rodea un núcleo de histona
• epigenética: el estudio de los cambios heredables causados por la activación y desactivación de genes sin ningún cambio en la secuencia del ADN
• histona: cualquiera de las diversas proteínas simples solubles en agua que son ricas en los aminoácidos básicos lisina y arginina y están complejadas con ADN en los nucleosomas de la cromatina eucariota