11.5: Control del Ciclo Celular

Es esencial que las células hijas sean duplicados exactos de la célula madre. Los errores en la duplicación o distribución de los cromosomas conducen a mutaciones que pueden pasar hacia adelante a cada nueva célula producida a partir de la célula anormal. Para evitar que una célula comprometida continúe dividiéndose, existen mecanismos de control interno que operan en tres puntos de control del ciclo celular principal en los que se puede detener el ciclo celular hasta que las condiciones sean favorables.

Figura\(\PageIndex{1}\): El ciclo celular se controla en tres puntos de control. La integridad del ADN se evalúa en el punto de control G ₁. La duplicación cromosómica adecuada se evalúa en el punto de control G ₂. La unión de cada cinetocoro a una fibra de huso se evalúa en el punto de control M.

El primer punto de control (G ₁) determina si todas las condiciones son favorables para que continúe la división celular. Este punto de control es el punto en el que la célula se compromete irreversiblemente con el proceso de división celular. Además de las reservas adecuadas y el tamaño celular, se realiza un chequeo de daños en el ADN genómico. Una celda que no cumpla con todos los requisitos no será liberada a la fase S.

El segundo punto de control (G ₂) impide la entrada a la fase mitótica si no se cumplen ciertas condiciones. El papel más importante de este punto de control es asegurar que todos los cromosomas se hayan replicado y que el ADN replicado no se dañe.

El punto de control final (M) ocurre en medio de la mitosis. Este punto de control determina si todos los cromosomas copiados están dispuestos apropiadamente para ser separados a lados opuestos de la célula. Si esto no sucede correctamente, se pueden dividir números incorrectos de cromosomas en cada una de las células hijas, lo que probablemente haría que murieran.

Moléculas Reguladoras del Ciclo Celular

Además de los puntos de control controlados internamente, existen dos grupos de moléculas intracelulares que regulan el ciclo celular. Estas moléculas reguladoras o bien promueven el progreso de la célula a la siguiente fase (regulación positiva) o detienen el ciclo (regulación negativa). Las moléculas reguladoras pueden actuar individualmente, o pueden influir en la actividad o producción de otras proteínas reguladoras. Por lo tanto, es posible que la falla de un solo regulador pueda tener casi ningún efecto sobre el ciclo celular, especialmente si más de un mecanismo controla el mismo evento. También es posible que el efecto de un regulador deficiente o que no funcione pueda ser amplio y posiblemente fatal para la célula si se ven afectados múltiples procesos.

Regulación Positiva del Ciclo Celular

Dos grupos de proteínas, llamadas ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (Cdk), son responsables del progreso de la célula a través de los diversos puntos de control. Los niveles de las cuatro proteínas ciclinas fluctúan a lo largo del ciclo celular en un patrón predecible (Figura\(\PageIndex{2}\)). Los aumentos en la concentración de proteínas ciclinas son desencadenados por señales externas e internas. Después de que la célula pasa a la siguiente etapa del ciclo celular, se degradan las ciclinas que estuvieron activas en la etapa anterior.

Figura\(\PageIndex{2}\): Las concentraciones de proteínas ciclinas cambian a lo largo del ciclo celular. Existe una correlación directa entre la acumulación de ciclina y los tres puntos de control principales del ciclo celular. También se observa la fuerte disminución de los niveles de ciclina después de cada punto de control (la transición entre fases del ciclo celular), ya que la ciclina es degradada por las enzimas citoplásmicas. (crédito: modificación de obra por “WikiMima” /Wikimedia Commons)

Las ciclinas regulan el ciclo celular solo cuando están fuertemente unidas a las Cdk. Para ser completamente activo, el complejo CDK/ciclina también debe ser fosforilado en localizaciones específicas. Como todas las quinasas, las Cdk son enzimas (quinasas) que fosforilan otras proteínas. La fosforilación activa la proteína cambiando su forma. Las proteínas fosforiladas por Cdk están involucradas en el avance de la célula a la siguiente fase (Figura\(\PageIndex{3}\)). Los niveles de proteínas Cdk son relativamente estables a lo largo del ciclo celular; sin embargo, las concentraciones de ciclina fluctúan y determinan cuándo se forman los complejos CDK/ciclina. Las diferentes ciclinas y Cdk se unen en puntos específicos del ciclo celular y así regulan diferentes puntos de control.

Figura\(\PageIndex{3}\): Las quinasas dependientes de ciclina (Cdk) son proteínas quinasas que, cuando están completamente activadas, pueden fosforilarse y así activar otras proteínas que hacen avanzar el ciclo celular más allá de un punto de control. Para activarse completamente, una Cdk debe unirse a una proteína ciclina y luego ser fosforilada por otra quinasa.

Dado que las fluctuaciones cíclicas de los niveles de ciclina se basan en el tiempo del ciclo celular y no en eventos específicos, la regulación del ciclo celular generalmente ocurre por las moléculas de Cdk solas o los complejos de CDK/ciclina. Sin una concentración específica de complejos ciclina/CDK completamente activados, el ciclo celular no puede continuar a través de los puntos de control.

Regulación negativa del ciclo celular

El segundo grupo de moléculas reguladoras del ciclo celular son reguladores negativos. En regulación positiva, las moléculas activas como los complejos CDK/ciclina hacen que el ciclo celular avance. En regulación negativa, las moléculas activas detienen el ciclo celular.

Las moléculas reguladoras negativas mejor entendidas son la proteína retinoblastoma (Rb), p53 y p21. Gran parte de lo que se sabe sobre la regulación del ciclo celular proviene de investigaciones realizadas con células que han perdido el control regulatorio. Se descubrió que las tres proteínas reguladoras estaban dañadas o no funcionaban en células que habían comenzado a replicarse incontrolablemente (se volvieron cancerosas). En cada caso, la causa principal del progreso no comprobado a lo largo del ciclo celular fue una copia defectuosa de la proteína reguladora. Por esta razón, Rb y otras proteínas que regulan negativamente el ciclo celular a veces se denominan supresores tumorales.

Rb, p53 y p21 actúan principalmente en el punto de control G ₁. p53 es una proteína multifuncional que tiene un gran impacto en el compromiso de una célula con la división porque actúa cuando hay ADN dañado en células que están siendo sometidas a los procesos preparatorios durante G ₁. Si se detecta ADN dañado, p53 detiene el ciclo celular y recluta enzimas para reparar el ADN. Si el ADN no puede ser reparado, p53 puede desencadenar apoptosis, o suicidio celular, para evitar la duplicación de cromosomas dañados. A medida que aumentan los niveles de p53, se desencadena la producción de p21. p21 impone la detención en el ciclo dictado por p53 al unirse e inhibir la actividad de los complejos CDK/ciclina. A medida que una célula se expone a más estrés, se acumulan niveles más altos de p53 y p21, lo que hace que sea menos probable que la célula se mueva a la fase S.

Rb ejerce su influencia reguladora sobre otras proteínas reguladoras positivas. Principalmente, Rb monitorea el tamaño de las celdas. En el estado activo, desfosforilado, Rb se une a proteínas llamadas factores de transcripción (Figura\(\PageIndex{4}\)). Los factores de transcripción “activan” genes específicos, permitiendo la producción de proteínas codificadas por ese gen. Cuando Rb se une a factores de transcripción, se bloquea la producción de proteínas necesarias para la transición G _1/S. A medida que la célula aumenta de tamaño, Rb se fosforila lentamente hasta que se inactiva. Rb libera los factores de transcripción, que ahora pueden activar el gen que produce la proteína de transición, y se elimina este bloque en particular. Para que la celda pase por cada uno de los puntos de control, todos los reguladores positivos deben estar “encendidos” y todos los reguladores negativos deben estar “apagados”.

Figura\(\PageIndex{4}\): Rb detiene el ciclo celular y libera su retención en respuesta al crecimiento celular.

Referencias

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OpenStax, Biología. OpenStax CNX. mayo 27, 2016 http://cnx.org/contents/s8Hh0oOc@9.1...The-Cell-Cycle

OpenStax, Biología. OpenStax CNX. Mayo 27, 2016 http://cnx.org/contents/s8Hh0oOc@9.1... -División celular