11.6: El cáncer y el ciclo celular

El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes causadas por un mecanismo común: el crecimiento celular incontrolado. A pesar de los niveles de redundancia y solapamiento del control del ciclo celular, se producen errores. Uno de los procesos críticos monitoreados por el mecanismo de vigilancia del punto de control del ciclo celular es la replicación adecuada del ADN durante la fase S. Incluso cuando todos los controles del ciclo celular son completamente funcionales, un pequeño porcentaje de errores de replicación (mutaciones) se transmitirán a las células hijas. Si no se corrigen los cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN de un gen, se produce una mutación génica. Todos los cánceres comienzan cuando una mutación génica provoca un cambio en el orden de los aminoácidos que componen una proteína que juega un papel clave en la reproducción celular. Los cambios en la secuencia de aminoácidos pueden cambiar la forma de la proteína. Dado que se cambia la forma de la proteína, también se puede cambiar su función. El cambio en la célula que resulta de la proteína mal formada puede ser menor: quizás un ligero retraso en la unión de Cdk a la ciclina o una proteína Rb que se desprende de su ADN diana mientras aún está fosforilada. Incluso errores menores, sin embargo, pueden permitir que los errores posteriores ocurran más fácilmente. Una y otra vez, los pequeños errores no corregidos se pasan de la célula parental a las células hijas y se amplifican a medida que cada generación produce más proteínas no funcionales a partir del daño del ADN no corregido. Finalmente, el ritmo del ciclo celular se acelera a medida que disminuye la efectividad de los mecanismos de control y reparación. El crecimiento incontrolado de las células mutadas supera al crecimiento de las células normales en el área, y puede resultar un tumor (“-oma”).

Figura\(\PageIndex{1}\): Células cancerosas en cultivo de tejido conectivo humano, iluminadas por contraste amplificado de campo oscuro, con un aumento de 500x.

Proto-oncogenes

Los genes que codifican para los reguladores positivos del ciclo celular se denominan proto-oncogenes. Los protooncogenes son genes normales que, cuando mutan de ciertas maneras, se convierten en oncogenes, genes que hacen que una célula se vuelva cancerosa. Considere lo que podría suceder con el ciclo celular en una célula con un oncogén recientemente adquirido. En la mayoría de los casos, una mutación en la secuencia de ADN de un gen dará como resultado una proteína menos funcional o no funcional. Este resultado es perjudicial para la célula y probablemente evitará que la célula complete el ciclo celular, lo que significa que esta célula no puede crear células hijas. En este caso, el organismo no se ve perjudicado porque la mutación no se llevará adelante y el daño es mínimo.

Ocasionalmente, sin embargo, una mutación génica provoca un cambio que incrementa la actividad de un regulador positivo. Por ejemplo, una mutación que permita que Cdk se active sin asociarse con la ciclina podría empujar el ciclo celular más allá de un punto de control antes de que se cumplan todas las condiciones requeridas. Si las células hijas resultantes están demasiado dañadas para sufrir más divisiones celulares, la mutación no se propagaría y ningún daño llegaría al organismo. Sin embargo, si las células hijas atípicas son capaces de sufrir más divisiones celulares, las generaciones posteriores de células probablemente acumularán aún más mutaciones, algunas posiblemente en genes adicionales que regulan el ciclo celular.

El gen Cdk en el ejemplo anterior es sólo uno de los muchos genes que se consideran proto-oncogenes. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, cualquier proteína que influya en el ciclo puede alterarse de tal manera que invalide los puntos de control del ciclo celular. Un oncogén es cualquier gen que, cuando se altera, conduce a un aumento en la tasa de progresión del ciclo celular.

Genes supresores de tumores

Al igual que los protooncogenes, muchas de las proteínas reguladoras negativas del ciclo celular se descubrieron en células que se habían vuelto cancerosas. Los genes supresores de tumores son segmentos de ADN que codifican proteínas reguladoras negativas. Las proteínas reguladoras negativas activadas evitan que la célula sufra una división incontrolada. La función colectiva de las proteínas del gen supresor tumoral mejor entendidas, Rb, p53 y p21, es poner un obstáculo a la progresión del ciclo celular hasta que se completen ciertos eventos. Una célula que porta una forma mutada de un regulador negativo podría no ser capaz de detener el ciclo celular si hay un problema. Los supresores tumorales son similares a los frenos de un vehículo: El mal funcionamiento de los frenos puede contribuir a un accidente automovilístico.

Los genes p53 mutados se han identificado en más de la mitad de todas las células tumorales humanas. Este descubrimiento no es sorprendente a la luz de los múltiples roles que juega la proteína p53 en el punto de control G ₁. Una célula con una p53 defectuosa puede no detectar errores presentes en el ADN genómico (Figura\(\PageIndex{2}\)). Incluso si una p53 parcialmente funcional identifica las mutaciones, es posible que ya no sea capaz de señalar las enzimas de reparación de ADN necesarias. De cualquier manera, el ADN dañado permanecerá sin corregir. En este punto, una p53 funcional considerará a la célula insalvable y desencadenará la muerte celular programada (apoptosis). La versión dañada de p53 que se encuentra en las células cancerosas, sin embargo, no puede desencadenar apoptosis.

Figura\(\PageIndex{2}\): El papel de la p53 normal es monitorear el ADN y el suministro de oxígeno (la hipoxia es una condición de suministro reducido de oxígeno). Si se detecta daño, p53 desencadena mecanismos de reparación. Si las reparaciones no tienen éxito, p53 señala apoptosis. Una célula con una proteína p53 anormal no puede reparar el ADN dañado y, por lo tanto, no puede señalar apoptosis. Las células con p53 anormal pueden volverse cancerosas. (crédito: modificación de obra de Thierry Soussi)

Referencias

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OpenStax, Biología. OpenStax CNX. noviembre 11, 2017 https://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10...the-Cell-Cycle