16.6: Cáncer y Regulación Génica

El cáncer no es una sola enfermedad sino que incluye muchas enfermedades diferentes. En las células cancerosas, las mutaciones modifican el control del ciclo celular y las células no dejan de crecer como lo harían normalmente. Las mutaciones también pueden alterar la tasa de crecimiento o la progresión de la célula a través del ciclo celular. Como resultado, las células pueden progresar a través del ciclo celular sin impedimentos, incluso si existen mutaciones en la célula y su crecimiento debe ser terminado.

Cáncer: Enfermedad de Expresión Génica Alterada

El cáncer puede describirse como una enfermedad de expresión génica alterada. Hay muchas proteínas que se encienden o desactivan (activación génica o silenciamiento génico) que alteran drásticamente la actividad general de la célula. Un gen que normalmente no se expresa en esa célula puede encenderse y expresarse a niveles altos. Esto puede ser el resultado de una mutación génica o cambios en cualquier nivel de regulación génica (epigenética, transcripción, post-transcripción, traducción o post-traducción).

Los cambios en la regulación epigenética, la transcripción, la estabilidad del ARN, la traducción de proteínas y el control postraduccional se pueden detectar en el cáncer. Si bien estos cambios no ocurren simultáneamente en un cáncer, los cambios en cada uno de estos niveles pueden detectarse al observar el cáncer en diferentes sitios en diferentes individuos. Por lo tanto, los cambios en la acetilación de histonas (modificación epigenética que conduce al silenciamiento génico), la activación de los factores de transcripción por fosforilación, el aumento de la estabilidad del ARN, el aumento del control de la traducción y la modificación de proteínas pueden detectarse en algún momento en varias células cancerosas. Los científicos están trabajando para comprender los cambios comunes que dan lugar a ciertos tipos de cáncer o cómo se podría explotar una modificación para destruir una célula tumoral.

Genes supresores de tumores, oncogenes y cáncer

En las células normales, algunos genes funcionan para evitar el crecimiento celular excesivo e inapropiado. Se trata de genes supresores de tumores, los cuales son activos en las células normales para prevenir el crecimiento celular incontrolado. Hay muchos genes supresores de tumores en las células. El gen supresor de tumores más estudiado es p53, que está mutado en más del 50 por ciento de todos los tipos de cáncer. La propia proteína p53 funciona como factor de transcripción. Puede unirse a sitios en los promotores de genes para iniciar la transcripción. Por lo tanto, la mutación de p53 en el cáncer alterará drásticamente la actividad transcripcional de sus genes diana.

Los protooncogenes son reguladores positivos del ciclo celular (su función normal es permitir que el ciclo celular avance a través de puntos de control). Cuando se mutan, los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes y causar cáncer. La sobreexpresión del oncogén puede conducir a un crecimiento celular incontrolado. Esto se debe a que los oncogenes pueden alterar la actividad transcripcional, la estabilidad o la traducción de proteínas de otro gen que controla directa o indirectamente el crecimiento celular.

Cáncer y Alteraciones Epigenéticas

El silenciamiento de genes a través de mecanismos epigenéticos también es muy común en las células cancerosas. Existen modificaciones características en las proteínas histonas y el ADN que se asocian con genes silenciados. En las células cancerosas, el ADN en la región promotora de genes silenciados se metila en los residuos de ADN de citosina en las islas CpG. Las proteínas histonas que rodean esa región carecen de la modificación de acetilación que está presente cuando los genes se expresan en células normales. Esta combinación de metilación del ADN y desacetilación de histonas (modificaciones epigenéticas que conducen al silenciamiento génico) se encuentra comúnmente en el cáncer. Cuando ocurren estas modificaciones, el gen presente en esa región cromosómica es silenciado. Cada vez más, los científicos entienden cómo se alteran los cambios epigenéticos en el cáncer. Debido a que estos cambios son temporales y pueden ser revertidos —por ejemplo, previniendo la acción de la proteína histona desacetilasa que elimina grupos acetilo, o por las enzimas ADN metiltransferasa que agregan grupos metilo a las citosinas en el ADN— es posible diseñar nuevos fármacos y nuevas terapias para aprovechar el naturaleza reversible de estos procesos. De hecho, muchos investigadores están probando cómo un gen silenciado puede volver a encenderse en una célula cancerosa para ayudar a restablecer los patrones de crecimiento normales.

Se cree que los genes involucrados en el desarrollo de muchas otras enfermedades, que van desde las alergias hasta la inflamación y el autismo, están regulados por mecanismos epigenéticos. A medida que se profundiza nuestro conocimiento de cómo se controlan los genes, surgirán nuevas formas de tratar enfermedades como el cáncer.

Cáncer y Control Transcripcional

Las alteraciones en las células que dan lugar al cáncer pueden afectar el control transcripcional de la expresión génica. Las mutaciones que activan factores de transcripción, como el aumento de la fosforilación, pueden aumentar la unión de un factor de transcripción a su sitio de unión en un promotor. Esto podría conducir a una mayor activación transcripcional de ese gen que da como resultado un crecimiento celular modificado. Alternativamente, una mutación en el ADN de una región promotora o potenciadora puede aumentar la capacidad de unión de un factor de transcripción. Esto también podría conducir al aumento de la transcripción y la expresión génica aberrante que se observa en las células cancerosas.

Los investigadores han estado investigando cómo controlar la activación transcripcional de la expresión génica en el cáncer. Identificar cómo se une un factor de transcripción, o una vía que se activa donde se puede desactivar un gen, ha dado lugar a nuevos medicamentos y nuevas formas de tratar el cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, muchas proteínas están sobreexpresadas. Esto puede conducir a un aumento de la fosforilación de factores clave de transcripción que aumentan la transcripción. Un ejemplo de ello es la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un subconjunto de cánceres de mama. La vía EGFR activa muchas proteínas quinasas que, a su vez, activan muchos factores de transcripción que controlan los genes involucrados en el crecimiento celular. Se han desarrollado nuevos fármacos que previenen la activación del EGFR y se utilizan para tratar estos cánceres.

Cáncer y Control Postranscripcional

Los cambios en el control postranscripcional de un gen también pueden resultar en cáncer. Recientemente, varios grupos de investigadores han demostrado que cánceres específicos han alterado la expresión de los miARN. Debido a que los miARN se unen a la UTR 3' de las moléculas de ARN para degradarlas, la sobreexpresión de estos miARN podría ser perjudicial para la actividad celular normal. Demasiados miARN podrían disminuir drásticamente la población de ARN conduciendo a una disminución en la expresión de proteínas. Varios estudios han demostrado un cambio en la población de miARN en tipos específicos de cáncer. Parece que el subconjunto de miARN expresado en células de cáncer de mama es bastante diferente del subconjunto expresado en células de cáncer de pulmón o incluso de células normales de mama. Esto sugiere que las alteraciones en la actividad del miARN pueden contribuir al crecimiento de las células de cáncer de mama. Este tipo de estudios también sugieren que si algunos miARN se expresan específicamente solo en células cancerosas, podrían ser posibles dianas farmacológicas. Por lo tanto, sería concebible que nuevos fármacos que desactiven la expresión de miARN en el cáncer puedan ser un método eficaz para tratar el cáncer.

Cáncer y control traduccional/postraduccional

Hay muchos ejemplos de cómo surgen modificaciones traslacionales o postraduccionales de proteínas en el cáncer. Se pueden encontrar una variedad de modificaciones en las células cancerosas que causan efectos que van desde el aumento de la traducción de una proteína hasta cambios en la fosforilación de proteínas y variantes de empalme alternativas de una proteína. Tenga en cuenta que el control traduccional dará como resultado la cantidad de proteína que se traduce, mientras que el control postraduccional dará como resultado la cantidad de proteína activa o modificada que se encuentra en la célula.

Un ejemplo de cómo la expresión de una forma alternativa de una proteína puede tener resultados dramáticamente diferentes se ve en las células de cáncer de colon. La proteína C-flip, una proteína involucrada en la mediación de la vía de muerte celular, viene en dos formas: larga (c-FlipL) y corta (C-flips). Ambas formas parecen estar involucradas en el inicio de mecanismos controlados de muerte celular en células normales. Sin embargo, en células de cáncer de colon, la expresión de la forma larga da como resultado un aumento del crecimiento celular en lugar de la muerte celular. Claramente, la expresión de la proteína equivocada altera drásticamente la función celular y contribuye al desarrollo del cáncer.

Nuevos medicamentos para combatir el cáncer: terapias dirigidas

Los científicos están utilizando lo que se sabe sobre la regulación de la expresión génica en estados de enfermedad, incluido el cáncer, para desarrollar nuevas formas de tratar y prevenir el desarrollo de enfermedades. Muchos científicos están diseñando fármacos sobre la base de los patrones de expresión génica dentro de tumores individuales. Esta idea, que la terapia y los medicamentos se pueden adaptar a un individuo, ha dado origen al campo de la medicina personalizada. Con una mayor comprensión de la regulación génica y la función génica, los medicamentos pueden diseñarse para dirigirse específicamente a las células enfermas sin dañar las células sanas. Algunos medicamentos nuevos, llamados terapias dirigidas, han explotado la sobreexpresión de una proteína específica o la mutación de un gen para desarrollar un nuevo medicamento para tratar enfermedades. Un ejemplo de ello es el uso de medicamentos anti-receptor de EGF para tratar el subconjunto de tumores de cáncer de mama que tienen niveles muy altos de la proteína EGF. Sin duda, se desarrollarán más terapias dirigidas a medida que los científicos aprendan más sobre cómo los cambios en la expresión génica pueden causar cáncer.

Referencias

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OpenStax, Conceptos de Biología. OpenStax CNX. 3 de enero de 2017. https://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10...ene-Regulation