1.1: Introducción a los genes

Introducción

Las especies comparten muchos rasgos en común de generación en generación. Los polluelos de pájaros azules en la caja de mi patio se parecerán mucho a sus padres cuando sean adultos. Las plantas de tomate que nos propusimos producirán frutos que se ven, y ojalá sepan, como los de sus padres. Las características observables de los organismos, como el color, el tamaño y la forma, comprenden su fenotipo. Los pájaros azules machos adultos comparten el fenotipo de alas azules y una pechuga roja.

Un fenotipo puede ser determinado por factores heredados, por el ambiente, y a menudo por ambos. Por ejemplo, eres similar a tus padres en muchos aspectos de tu apariencia, tu inteligencia, y tu susceptibilidad a algunas enfermedades, pero no eres idéntico a ellos en todos los aspectos de estos rasgos. Estos tres rasgos son claramente producto tanto de factores heredados como ambientales. Teniendo en cuenta la apariencia, tengo los dientes inferiores torcidos y las canas adelgazantes, al igual que mi padre, pero a diferencia de mí, ninguno de mis padres tiene una cicatriz en la rodilla por un corte infantil. El fenotipo capilar es heredado, mientras que las cicatrices provienen de influencias ambientales. Estudios cuantitativos muestran que la capacidad intelectual está casi igualmente influenciada por factores genéticos y ambientales. La susceptibilidad a la diabetes se hereda parcialmente, pero una infección viral puede desencadenar la respuesta autoinmune en su núcleo.

Los determinantes genéticos del componente heredado de un fenotipo se denominan genes. El conjunto de genes que conforman un organismo es su genotipo. En la práctica, consideraremos solo un pequeño subconjunto de los genes en un organismo, los cuales comprenden un genotipo parcial. De igual manera, el fenotipo de un organismo son todos los rasgos que posee, pero solo consideraremos fenotipos parciales, como las alas azules de un pájaro azul o el color de los ojos de una mosca.

En este capítulo se explorarán algunas de las características básicas de los genes y la evidencia experimental de los mismos. Algunos de los puntos principales incluyen los siguientes.

• Los genes son las unidades de la herencia
• Están dispuestos de manera lineal a lo largo de los cromosomas.
• La recombinación puede ocurrir tanto entre los genes como dentro de ellos.
• Las mutaciones en diferentes genes requeridos para un fenotipo se complementarán entre sí en un diploide. Esta es la base para la disección genética de una vía.
• Un gen está compuesto por una serie de sitios mutables que también son sitios de recombinación (ahora reconocidos como nucleótidos).
• Un gen codifica un polipéptido.
• El gen y el polipéptido son colineales.
• Los aminoácidos individuales son especificados por un conjunto de tres sitios mutables adyacentes; este conjunto se denomina codón.

Al considerar la evidencia experimental para estos puntos, se discutirán algunas técnicas genéticas generales así como técnicas genéticas para bacterias y fagos. Los primeros experimentos que eventualmente plantearon la hipótesis de la existencia de genes fueron realizados por Gregor Mendel (ver Leyes de Mendel).

Los genes son mutables

Sabemos que los genes son mutables porque aparecen en diferentes formas, llamados alelos. Un alelo que codifica un producto normal y funcional (que se encuentra en la naturaleza o en un stock estándar de laboratorio) se denomina alelo de tipo silvestre. Otros alelos se alteran de tal manera que el producto codificado difiere en función del tipo salvaje. Este tipo de alelo está mutado o mutante (adjetivo). La alteración en el gen es una mutación, y un organismo que muestra el fenotipo alterado es un mutante (sustantivo). Muchos alelos mutados codifican un producto que no es funcional o menos funcional que el producto de tipo salvaje, o normal; es más fácil romper algo que mejorarlo. Un alelo de pérdida de función suele mostrar un fenotipo recesivo, lo que significa que cuando está presente en la misma célula que un alelo que produce un fenotipo diferente, se obtiene el fenotipo del otro alelo. Si no se elabora ningún producto funcional, este alelo de pérdida de función es una mutación nula; esto puede resultar de la ausencia de expresión o expresión de un producto completamente no funcional. Otros mutantes de pérdida de función producen menos que la cantidad normal de producto, estos se llaman hipomorfos. Otra clase de alelo mutado codifica un producto que proporciona una función alterada o nueva. Estas mutaciones de ganancia de función generalmente muestran un fenotipo dominante; por ejemplo, cuando el alelo de ganancia de función está en la misma célula que un alelo de pérdida de función, se observa el fenotipo del alelo de ganancia de función. Otra clase de mutantes de ganancia de función produce más que la cantidad normal de producto; estos se llaman hipermorfos.

Dentro de una población, el número de alelos en un locus dado puede variar considerablemente. Se seleccionan contra los alelos mutantes que causan una pérdida o cambio perjudicial en la función de un gen, y son raros en una población silvestre. En el laboratorio, se pueden utilizar condiciones de crecimiento que seleccionan para ciertos mutantes o que mantienen mutantes, por lo que los organismos mutantes que serían raros o inexistentes en la naturaleza se encuentran con bastante frecuencia en el laboratorio. En muchos casos, sin embargo, las formas alternas de genes, es decir, diferentes alelos, no tienen ningún efecto particular sobre la función génica. Estas variantes se pueden encontrar con bastante frecuencia en una población. Un ejemplo común de tal variación genéticamente determinada, aparentemente neutra, es la capacidad de algunas personas para “rodar” su lengua. En general, estos alelos comunes son aproximadamente equivalentes en función al alelo de tipo silvestre. Por lo tanto, no están aportando una fuerte ventaja o desventaja selectiva. Todos los alelos comunes pueden considerarse el alelo de tipo silvestre. Los alelos variantes que ocurren en más del 5% de la población se denominan polimorfismos. El término variante incluye todas las formas alternativas de un gen, tengan un efecto sobre la función o no. El término alelo mutante a veces implica una función alterada para el gen.

Como será más claro cuando estudiemos la estructura fina de los genes, es posible cambiar la estructura del gen (la secuencia de nucleótidos en el ADN) sin cambiar la estructura del polipéptido codificado (la secuencia de aminoácidos). Estas sustituciones silenciosas también generan diferentes alelos, pero solo pueden detectarse examinando la estructura del gen; los fenotipos de alelos que difieren por sustituciones silenciosas suelen ser idénticos.

Otra posibilidad es que un alelo mutante no sólo cause una pérdida de función de la proteína codificada, sino que esta proteína alterada interfiera con la actividad de otras proteínas. Una forma en que esto puede suceder es mediante el producto polipeptídico formando un complejo con otros polipéptidos (por ejemplo, en un complejo enzimático heteromultimérico). A veces, el polipéptido mutante evitará la formación de un complejo activo con la pareja, incluso en presencia de polipéptido de tipo silvestre, conduciendo así a un fenotipo negativo dominante. Estos son de considerable utilidad ahora en el diseño de genes y proteínas mutantes para tratar de alterar alguna función celular. Se hacen más comúnmente en un vector que conducirá un alto nivel de expresión del gen mutante, y generalmente se necesita sobreexpresión para generar el fenotipo negativo dominante.