11.3B: Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR)

Objetivos de aprendizaje

1. Indicar la función de lo siguiente en lo que se refiere a la inmunidad innata.
   1. receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
   2. receptores de reconocimiento de patrones encíticos
   3. receptores de reconocimiento de patrones de señalización
   4. patrones moleculares asociados al peligro
   5. receptores de reconocimiento de peligro
   6. inflammasoma
   7. piroptosis
2. Nombre 2 PRR encíticos.
3. Nombre 2 PRR de señalización que se encuentran en superficies de células hospedadoras.
4. Nombre 2 PRR de señalización que se encuentran en los endosomas de células fagocíticas.
5. Nombre 2 PRR de señalización que se encuentran en el citoplasma de la célula hospedadora.
6. Describa brevemente la diferencia principal entre el efecto de las citocinas producidas en respuesta a PAMP que se unen a PRR de señalización de superficie celular y PRR endosómicos.

Para reconocer las PAMP, varias células del cuerpo tienen una variedad de receptores correspondientes llamados receptores de reconocimiento de patrones o PRR (ver Figura\(\PageIndex{5}\)) capaces de unirse específicamente a porciones conservadas de estas moléculas. Las células que típicamente tienen receptores de reconocimiento de patrones incluyen macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, células epiteliales de la mucosa y linfocitos.

Muchos receptores de reconocimiento de patrones se encuentran en la superficie de estas células donde pueden interactuar con PAMP en la superficie de microbios. Otros PRR se encuentran dentro de los fagolisosomas de los fagocitos donde pueden interactuar con PAMP localizados dentro de microbios que han sido fagocitados. Algunos PRR se encuentran en el citosol de la célula.

Hay dos clases principales funcionalmente diferentes de receptores de reconocimiento de patrones: receptores de reconocimiento de patrones encíticos y receptores de reconocimiento de patrones de señalización.

Receptores Encíticos (Fagocíticos) de Reconocimiento de Patrones

Los receptores de reconocimiento de patrones encíticos, también llamados receptores fagocíticos de reconocimiento de patrones, se encuentran en la superficie de los fagocitos y promueven la unión de microorganismos a los fagocitos, lo que lleva a su posterior engulrecimiento y destrucción. Incluyen:

1. Receptores de manosa

Los receptores de manosa en la superficie de los fagocitos se unen a diversos carbohidratos microbianos como los ricos en manosa o fucosa, y a la N-acetilglucosamina (NAG). Las glicoproteínas y glicolípidos humanos suelen tener grupos N-acetilglucosamina terminal y ácido siálico. Las lectinas tipo C que se encuentran en la superficie de los fagocitos son receptores de manosa (ver Figura\(\PageIndex{6}\)).

Ahora se piensa que los receptores de manosa pueden ser bastante importantes para eliminar glicoproteínas potencialmente dañinas que contienen manosa, como las hidrolasas lisosómicas que se producen en cantidades incrementadas durante la inflamación.

2. Dectin-1

La Dectina-1 reconoce los beta-glucanos (polímeros de glucosa) que se encuentran comúnmente en las paredes celulares fúngicas.

3. Receptores de barrido

Los receptores captadores que se encuentran en la superficie de las células fagocíticas se unen a componentes de la pared celular bacteriana como LPS, peptidoglicano y ácidos teicoicos (ver Figura\(\PageIndex{7}\)). También hay receptores captadores para ciertos componentes de otros tipos de microorganismos, así como para células estresadas, infectadas o lesionadas. Los receptores de barrido incluyen CD-36, CD-68 y SRB-1.

4. Receptores de opsonina

Las opsoninas son moléculas solubles producidas como parte de las defensas inmunitarias del organismo que unen los microbios a los fagocitos. Una porción de la opsonina se une a un PAMP en la superficie microbiana y otra porción se une a un receptor específico en la célula fagocítica.

• Proteínas de fase aguda que circulan en el plasma, tales como:
  • lectina de unión a manosa (también llamada proteína de unión a manosa) que se une a diversos carbohidratos microbianos como los ricos en manosa o fucosa, y a N-acetilglucosamina (NAG); y
  • Proteína C reactiva (PCR) que se une a la porción fosforilcolina de ácidos teicoicos y lipopolisacáridos de paredes celulares bacterianas y fúngicas. También se une a la fosfocolina que se encuentra en la superficie de células humanas dañadas o muertas.
• Las proteínas de la vía del complemento, como C3b (ver Figura\(\PageIndex{8}\)) y C4b reconocen una variedad de PAMPS.
• Las proteínas tensioactivas en los alvéolos de los pulmones, como SP-A y SP-D son opsoninas.
• Durante la inmunidad adaptativa, la molécula de anticuerpo IgG puede funcionar como opsonina (ver Figura\(\PageIndex{16}\)).

Animación flash que ilustra la función de los receptores de reconocimiento de patrones endocíticos en fagocitos.

Versión html5 de animación para iPad que ilustra la función de receptores de reconocimiento de patrones endocíticos en fagocitos.

5. Receptores de N-formilo Met

La N-formilmetionina es el primer aminoácido producido en proteínas bacterianas ya que el f-Met-ARNt en bacterias tiene un anticodón complementario al codón de inicio AUG (ver Figura\(\PageIndex{17}\)). Esta forma del aminoácido no se ve típicamente en proteínas de mamíferos. FPR y FPRL1 son receptores de N-formilo en neutrófilos y macrófagos. La unión de N-formyl Met a su receptor promueve la motilidad y la quimiotaxis de estos fagocitos. También promueve la fagocitosis.

Receptores de reconocimiento de patrones de señalización

Los receptores de reconocimiento de patrones de señalización se unen a varias moléculas microbianas: LPS, peptidoglicano, ácidos teicoicos, flagelina, pilina, dinucleótido de citosina-guanina no metilado o secuencias CpG de genomas bacterianos y virales; ácido lipoteicoico, glicolípidos y zimosano de hongos; virus bicatenarios ARN y ciertos ARN virales monocatenarios. La unión de PAMP microbianos a PRR de señalización promueve la producción de:

• citocinas inflamatorias, tales como interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-12 (IL-12);
• citocinas antivirales llamadas interferones tipo 1 (IFN), tales como IFN-alfa e IFN-beta;
• factores quimiotácticos, como las quimiocinas interleucina-8 (IL-8), MCP-1 y RANTES; y
• péptidos antimicrobianos, tales como defensinas humanas) y catelicidinas.

Estas moléculas son cruciales para iniciar la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.

1. PRR de señalización que se encuentran en las superficies celulares (ver Figura\(\PageIndex{5}\)):

Una serie de receptores de reconocimiento de patrones de señalización conocidos como receptores tipo Toll (TLR) se encuentran en la superficie de una variedad de células de defensa y otras células. Estos TLR juegan un papel importante en la inducción de la inmunidad innata y contribuyen a la inducción de la inmunidad adaptativa.

Diferentes combinaciones de TLR aparecen en diferentes tipos de células y pueden ocurrir en pares. Diferentes TLR se unen directa o indirectamente a diferentes moléculas microbianas. Por ejemplo:

a. TLR-2 - reconoce peptidoglicano, lipoproteínas bacterianas, ácido lipoteicoico (bacterias Gram-positivas) y porinas (bacterias gramnegativas).
b. TLR-4 - reconoce lipopolisacáridos (bacterias Gram-negativas), mananos fúngicos, proteínas de la envoltura viral, fosfolípidos parasitarios, proteínas de choque térmico.
c. TLR-5 - reconoce flagelina bacteriana;
d. pares TLR-1/TLR-2 - se une a lipopéptidos bacterianos, lipomananos (micobacterias) ácidos lipoteicoicos (bacterias Gram-positivas), beta gucanos de la pared celular (bacterias y hongos), cimosano (hongos) y glicosilfosfatidilinositol (GPI) anclados proteínas (protozoos).
e. Pares TLR-2/TL6 - también se unen a lipopéptidos bacterianos, lipomananos (micobacterias) ácidos lipoteicoicos (bacterias Gram-positivas), beta gucanos de la pared celular (bacterias y hongos), zimosano (hongos) y proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI) (protozoos).

Muchos de los TLR, especialmente aquellos que se unen a componentes bacterianos y fúngicos de la pared celular, estimulan la transcripción y traducción de citocinas inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-12 (IL-12), así como quimiocinas como la interleucina-8 (IL-8), MCP-1 y RANTES. Estas citocinas desencadenan defensas inmunitarias innatas como inflamación, fiebre y fagocitosis para proporcionar una respuesta inmediata contra el microorganismo invasor (ver Figura\(\PageIndex{9}\)). Debido a que las citocinas como IL-I, TNF-alfa e IL-12 desencadenan una respuesta inflamatoria, a menudo se las conoce como citocinas inflamatorias. Las quimiocinas son un grupo de citocinas que permiten la migración de leucocitos de la sangre a los tejidos en el sitio de la inflamación. Para contrarrestar la inflamación, se producen citocinas antiinflamatorias como el antagonista del receptor de IL-1, IL-4 e IL-10.

Otro PRR de superficie celular es CD14. CD14 se encuentra en monocitos, macrófagos y neutrófilos y promueve la capacidad del TLR-4 para responder a LPS. El LPS típicamente se une a la proteína de unión a LPS en el plasma y el fluido tisular. La proteína de unión a LPS promueve la unión de LPS a los receptores CD14. En ese punto la proteína de unión a LPS se desprende y el LPS-CD14 se une a TLR-4. La interacción de LPS y CD14 con TLR-4 conduce a una síntesis y secreción elevadas de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa y factor activador de plaquetas (PAF). Estas citocinas luego se unen a los receptores de citocinas en las células diana e inician la inflamación y activan tanto las vías del complemento como la vía de coagulación (ver Figura\(\PageIndex{9}\)).

El proceso de señalización para la respuesta CD14 y TLR-4 a LPS se muestra en la Figura\(\PageIndex{15}\).

Animación flash que ilustra receptores tipo peaje de señalización en células de defensa: LPS y TLR-4.

Versión html5 de animación para iPad que ilustra receptores tipo peaje de señalización en células de defensa: LPS y TLR-4.

Animación flash que ilustra receptores tipo peaje de señalización en células de defensa: LTA y TLR-2/TLR-6.

Versión html5 de animación para iPad que ilustra receptores tipo peaje de señalización en células de defensa: LTA y TLR-2/TLR-6.

Para Más Información: Inflamación de la Unidad 5

Los TLR también participan en la inmunidad adaptativa al desencadenar diversas señales secundarias necesarias para la inmunidad humoral (la producción de anticuerpos) y la inmunidad mediada por células (la producción de linfocitos T citotóxicos, macrófagos activados y citocinas adicionales). Sin respuestas inmunes innatas no podría haber inmunidad adaptativa.

a. Los antígenos T independientes (TI) permiten a los linfocitos B montar una respuesta de anticuerpos sin necesidad de interacción con linfocitos T4 efectores. Las moléculas de anticuerpo resultantes son generalmente del isotipo IgM y no dan lugar a una respuesta de memoria. Existen dos tipos básicos de antígenos independientes de T: TI-1 y TI-2. Los antígenos TI-1 son patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) como lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa de la pared celular gramnegativa y ácidos lipoteicoicos de la pared celular gram-positiva. Estos antígenos activan a los linfocitos B uniéndose a sus receptores específicos similares a Toll en lugar de a receptores de células B (ver Figura\(\PageIndex{11}\)). Las moléculas de anticuerpos generadas contra los antígenos TI-1 a menudo se denominan “anticuerpos naturales” porque siempre se están haciendo contra las bacterias presentes en el cuerpo.

b. La activación de linfocitos T sin tratamiento previo requiere señales coestimuladoras que implican la interacción de moléculas accesorias en células presentadoras de antígeno o APCs con sus ligandos correspondientes en linfocitos T. Estas moléculas coestimuladoras solo se sintetizan cuando los receptores tipo Toll en las CPA se unen a patrones moleculares asociados a patógenos de microbios (ver Figura\(\PageIndex{12}\)).

2. PRR de señalización que se encuentran en las membranas de los endosomas (fagolisosomas) utilizados para degradar patógenos (ver Figura\(\PageIndex{5}\)):

a. TLR-3 - se une a ARN viral bicatenario;
b. TLR-7 - se une a ARN viral monocatenario, tal como en el VIH, rico en pares de nucleótidos guanina/uracilo;
c. TLR-8 - se une a ARN viral monocatenario;
d. TLR-9 - se une a secuencias de dinucleótidos de citosina-guanina no metiladas (ADN CpG) encontrado en genomas bacterianos y virales pero poco frecuentes o enmascarados en ADN y ARN humanos.

La mayoría de los TLR que se unen a componentes virales desencadenan la síntesis de citocinas llamadas interferones que bloquean la replicación viral dentro de las células hospedadoras infectadas, así como citocinas inflamatorias.

Animación flash que muestra receptores tipo peaje (TLR) que reconocen ARN bicatenario viral.

Versión html5 de animación para iPad mostrando receptores tipo peaje (TLR) reconociendo ARN bicatenario viral.

Animación GIF que muestra la naturaleza antiviral del interferón.

3. PRR de señalización y DRR encontrados en el citoplasma (ver Figura\(\PageIndex{5}\))

Los receptores de reconocimiento de patrones o PRR que se encuentran en el citoplasma incluyen:

a. NOD (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos)

Las proteínas NOD, incluyendo NOD-1 y NOD-2, son proteínas citostólicas que permiten el reconocimiento intracelular de componentes peptidoglicanos.

1. NOD-1 reconoce peptidoglicano que contiene el dipéptido muramilo NAG-NAM-gamma-D-glutamil-MESO ácido diaminopimélico, parte del monómero peptidoglicano en bacterias gramnegativas comunes y solo algunas bacterias grampositivas.

2. NOD-2 reconoce peptidoglicano que contiene el dipéptido muramilo NAG-NAM-L-alanil-isoglutamina que se encuentra en prácticamente todas las bacterias (ver Figura\(\PageIndex{5}\)).

A medida que los macrófagos fagocitan bacterias enteras o fragmentos de peptidoglicano liberados durante el crecimiento bacteriano, el peptidoglicano se descompone en dipéptidos de muramilo. La unión de los díptidos de muramilo a NOD-1 o NOD-2 conduce a la activación de genes que codifican citocinas inflamatorias como IL-1, TNF-alfa, IL-8 e IL-12 de manera similar a los TLR de superficie celular. La activación de NOD-2 también induce la producción de péptidos antimicrobianos como defensinas así como especies microbicidas reactivas de oxígeno (ROS).

b. Proteínas que contienen tarjetas

Las proteínas que contienen CARD (dominio de activación y reclutamiento de caspasa), como RIG-1 (gen-1 inducible por ácido retinoico) y MDA-5 (gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma), son sensores citoplásmicos de moléculas de ARN virales que desencadenan la síntesis de interferones tipo 1, citocinas antivirales que bloquean la replicación viral dentro de las células hospedadoras infectadas de manera similar a los TLR endosómicos. RIG-1 reconoce 5'-PPP en ARN virales. Las 5'-PPP en los ARN de las células hospedadoras están cubiertas o eliminadas y no son reconocidas por RIG-1. Rig-1 y MDA-5 también pueden, a través de otra vía reguladora, estimular la producción de citocinas inflamatorias.

La detección de PAMP por PRR en el citosol desencadena la formación de complejos multiproteicos llamados inflammasomas que, a su vez, conducen a la activación de la caspasa-1. La caspasa-1 desencadena la formación de citoquinas inflamatorias y también puede resultar en un suicidio celular inducido por respuesta inflamatoria llamado piroptosis. La piroptosis, a diferencia de la apoptosis, conduce a la liberación de PAMPS así como citocinas inflamatorias de la célula lisada.

La piroptosis se inicia por PAMP que se unen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en varias células de defensa que luego desencadena la producción de citocinas inflamatorias e interferones tipo 1. Otros PRR, llamados receptores tipo nod-like (NLR) localizados en el citosol de estas células de defensa reconocen PAMP y DAMP que han entrado en el citosol de la célula huésped. Algunas NLR desencadenan la producción de citocinas inflamatorias mientras que otras activan la piroptosis dependiente de caspasa 1 de la célula provocando la liberación de sus citocinas inflamatorias intracelulares (ver Figura\(\PageIndex{1}\)). La unión de PAMP o DAMP a sus respectivas NLR desencadena el ensamblaje de complejos multiproteicos llamados inflammasomas en el citosol de la célula huésped. Son estos inflammasomas los que activan la caspasa 1 e inducen inflamación y piroptosis. La piroptosis resulta en la producción de citocinas proinflamatorias, ruptura de la membrana plasmática celular y posterior liberación de contenidos intracelulares proinflamatorios. Desempeña un papel esencial en la inmunidad innata al promover la inflamación para controlar las infecciones microbianas. En niveles muy elevados, sin embargo, puede causar daños considerables al cuerpo e incluso la muerte.

c. Receptores de reconocimiento de peligro o DRR

Los receptores de reconocimiento de peligro o DRR que se encuentran en el citoplasma reconocen patrones moleculares asociados al peligro (DAMPS) en el citosol, como fosfolípidos de membrana alterados, y materiales liberados de fagosomas dañados y lisosomas dañados, incluyendo anticuerpos unidos a microbios de opsonización. Los DAMP también se producen como resultado de una lesión tisular durante el cáncer, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. La detección de DAMP por DRR en el citosol también desencadena la activación de inflammasomas, liberación de citocinas inflamatorias y piroptosis.

4. PRR de señalización secretada encontrados en plasma y líquido tisular

Además de los PRR que se encuentran en o dentro de las células, también hay receptores de reconocimiento de patrones secretados. Estos PRR se unen a las paredes celulares microbianas y les permiten activar las vías del complemento, así como por los fagocitos. Por ejemplo, la lectina de unión a manano -también conocida como proteína de unión a manano- es sintetizada por el hígado y liberada al torrente sanguíneo como parte de la respuesta de fase aguda discutida más adelante en la Unidad 4. Aquí puede unirse a los carbohidratos de bacterias, levaduras, algunos virus y algunos parásitos (ver Figura\(\PageIndex{6}\)). Esto, a su vez, activa la vía del complemento lectina (discutida más adelante en la Unidad 4) y da como resultado la producción de una variedad de proteínas activadas del complemento que son capaces de desencadenar la inflamación, atraer quimiotácticamente los fagocitos al sitio de infección, promover la unión de antígenos a los fagocitos vía aumento de la unión u opsonización, y causar lisis de bacterias gramnegativas y células humanas infectadas o transformadas.

Otros PRR secretados incluyen proteína C reactiva (CRP), proteína tensioactiva A (SP-A), proteína tensioactiva D (SP-D), colectina hepática 1 (CL-L1) y ficolinas.

Animación flash que muestra activación de la vía lectina, formación de convertasa C3 y formación de convertasa C5.

Versión html5 de animación para iPad que muestra activación de la vía lectina, formación de convertasa C3 y formación de convertasa C5.

Ejercicio: Preguntas de Pensar-Par-Compartir

1. Comparar y contrastar las funciones de los receptores de reconocimiento de patrones endocíticos y los receptores de reconocimiento de patrones de señalización.
2. Comparar y contrastar los receptores de reconocimiento de patrones de señalización encontrados en las superficies celulares con los que se encuentran en las membranas de los endosomas (fagolisosomas).

Mapa conceptual para PRR y DRR

Resumen

1. La inmunidad innata inducida temprana comienza de 4 a 96 horas después de la exposición a un agente infeccioso e implica el reclutamiento de células de defensa como resultado de patrones moleculares asociados a patógenos o PAMPS que se unen a receptores de reconocimiento de patrones o PRR y patrones moleculares asociados al peligro o DAMP que se unen a peligro- receptores de reconocimiento o DRR.
2. Los receptores endocíticos de reconocimiento de patrones se encuentran en la superficie de los fagocitos y promueven la unión de microorganismos a los fagocitos, lo que lleva a su posterior engulrecimiento y destrucción. Incluyen receptores de manosa, receptores de barrido y receptores de opsonina.
3. La unión de PAMP microbianos a PRR de señalización promueve la producción de citocinas inflamatorias, citocinas antivirales llamadas interferones tipo 1 (IFN), factores quimiotácticos y péptidos antimicrobianos. Incluyen receptores tipo peaje (TLR) y NOD.
4. Los PRR que se encuentran en la superficie de las células del cuerpo generalmente se unen a los PAMP superficiales en los microbios y estimulan la producción de citocinas inflamatorias.
5. Los PRR que se encuentran dentro de los fagolisosomas celulares (endosomas) generalmente detectan PAMP de ácido nucleico liberados durante la destrucción fagocítica de virus y estimulan la producción de citocinas antivirales llamadas interferones tipo 1.
6. Los PRR y DRR que se encuentran dentro del citoplasma de las células hospedadoras típicamente desencadenan la formación de complejos multiproteicos llamados inflammasomas que, a su vez, desencadena la formación de citocinas inflamatorias y también pueden conducir a un suicidio celular inducido por respuesta inflamatoria llamado piroptosis.
7. Los PRR que circulan en la sangre y el líquido tisular activan las vías del complemento y pueden funcionar como opsoninas.