11.3C: Citocinas importantes en la inmunidad innata
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Objetivos de aprendizaje
- Describa lo siguiente:
- citoquinas
- quimiocinas
- interferones
- Indique qué se entiende por la frase “Las citocinas son pleiotrópicas, redundantes y multifuncionales”.
- Nombra las dos citocinas que son más importantes para estimular la inflamación aguda.
- Describir específicamente cómo los interferones tipo I son capaces de bloquear la replicación viral dentro de una célula hospedadora infectada.
Las citocinas son proteínas solubles de bajo peso molecular que se producen en respuesta a un antígeno y funcionan como mensajeros químicos para regular los sistemas inmunes innatos y adaptativos. Son producidas por prácticamente todas las células involucradas en la inmunidad innata y adaptativa, pero especialmente por linfocitos T- helper (Th). La activación de las células productoras de citocinas las desencadena a sintetizar y secretar sus citocinas. Las citocinas, a su vez, son entonces capaces de unirse a receptores específicos de citocinas en otras células del sistema inmune e influir en su actividad de alguna manera.
Las citocinas son pleiotrópicas, redundantes y multifuncionales.
- Pleiotrópico significa que una citocina particular puede actuar sobre varios tipos diferentes de células en lugar de un solo tipo de célula.
- Redundante se refiere a la capacidad de varias citocinas diferentes para llevar a cabo la misma función.
- Multifuncional significa que la misma citocina es capaz de regular una serie de funciones diferentes.
Algunas citocinas son antagónicas ya que una citocina estimula una función de defensa particular mientras que otra citocina inhibe esa función. Otras citocinas son sinérgicas en las que dos citocinas diferentes tienen un mayor efecto en combinación que cualquiera de las dos por sí mismas. Existen tres categorías funcionales de citoquinas:
1. citocinas que regulan las respuestas inmunitarias innatas,
2. citocinas que regulan las respuestas inmunitarias adaptativas, y
3. citocinas que estimulan la hematopoyesis.
Las citocinas que regulan la inmunidad innata son producidas principalmente por fagocitos mononucleares como macrófagos y células dendríticas, aunque también pueden ser producidas por linfocitos T, células NK, células endoteliales y células epiteliales de la mucosa. Se producen principalmente en respuesta a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) como LPS, monómeros de peptidoglicano, ácidos teicoicos, dinucleótidos de citosina-guanina no metilados o secuencias CpG en genomas bacterianos y virales, y ARN viral bicatenario. Las citocinas producidas en respuesta a PRR en las superficies celulares, como las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-alfa, actúan principalmente sobre los leucocitos y las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos con el fin de promover y controlar las reesponjas inflamatorias tempranas (Figura\(\PageIndex{1}\)). Las citocinas producidas en respuesta a PRR que reconocen ácidos nucleicos virales, como los interferones tipo I, bloquean principalmente la replicación viral dentro de las células hospedadoras infectadas (ver Figura\(\PageIndex{2}\) A y Figura\(\PageIndex{2}\) B).
Los ejemplos incluyen:
a. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a)
El TNF-a es la citocina principal que media la inflamación aguda. En cantidades excesivas también es la principal causa de complicaciones sistémicas como la cascada de choque. Las funciones incluyen actuar sobre las células endoteliales para estimular la inflamación y la vía de coagulación; estimular las células endoteliales para producir selectinas y ligandos para integrinas leucocitarias durante la diapedesis; estimular células endoteliales y macrófagos para producir quimiocinas que contribuyan a la diapedesis, quimiotaxis y reclutamiento de leucocitos; estimular macrófagos para secretar interleucina-1 (IL-1) para redundancia; activar neutrófilos y promover la destrucción extracelular por neutrófilos; estimular el hígado para producir proteínas de fase aguda, y actuar sobre los músculos y la grasa para estimular el catabolismo para la energía conversión. El TNF-a estimula las células endoteliales que forman capilares para expresar proteínas que activan la formación de coágulos sanguíneos dentro de los capilares. Esto ocluye el flujo sanguíneo local para ayudar a evitar que los microbios ingresen al torrente sanguíneo. Además, el TNF es citotóxico para algunas células tumorales; interactúa con el hipotálamo para inducir fiebre y sueño; estimula la síntesis de colágeno y colagenasa para la formación de tejido cicatricial; y activa los macrófagos. El TNF es producido por monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T H 1 y otras células.
b. Interleucina-1 (IL-1)
La IL-1 funciona de manera similar al TNF en que media respuestas inflamatorias agudas. También trabaja sinérgicamente con TNF para mejorar la inflamación. Las funciones de la IL-1 incluyen promover la inflamación; activar la vía de coagulación, estimular el hígado para producir proteínas de fase aguda, catabolismo de la grasa para la conversión de energía, inducir fiebre y sueño; estimula la síntesis de colágeno y colagenasa para la formación de tejido cicatricial; estimula la síntesis de factores de adhesión en células endoteliales y leucocitos (ver Figura\(\PageIndex{1}\)) para diapedesis; y activa macrófagos. La IL-1 es producida principalmente por monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales y algunas células epiteliales.
c. Quimiocinas
Las quimiocinas son un grupo de citocinas que permiten la migración de leucocitos de la sangre a los tejidos en el sitio de la inflamación. Aumentan la afinidad de las integrinas sobre los leucocitos por ligandos en la pared vascular (ver Figura\(\PageIndex{1}\) durante la diapédesis, regulan la polimerización y despolimerización de actina en leucocitos para movimiento y migración, y funcionan como quimioatrayentes para leucocitos. Además, desencadenan algunos glóbulos blancos para liberar sus agentes asesinos para la destrucción extracelular e inducen a algunos WBC a ingerir los restos de tejido dañado. Ciertas quimiocinas promueven la angiogénesis. Las quimiocinas también regulan el movimiento de linfocitos B, linfocitos T y células dendríticas a través de los ganglios linfáticos y el bazo. Cuando se producen en cantidades excesivas, las quimiocinas pueden provocar daños en los tejidos sanos como se observa en trastornos como la artritis reumatoide, la neumonía, el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y el shock séptico. Los ejemplos de quimiocinas incluyen IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES y eotaxina. Las quimiocinas son producidas por muchas células, incluyendo leucocitos, células endoteliales, células epiteliales y fibroblastos.
d. Interleucina-12 (IL-12)
IL-12 es un mediador primario de las respuestas inmunitarias innatas tempranas a los microbios intracelulares. También es un inductor de inmunidad mediada por células. Funciona para estimular la síntesis de interferón-gamma por linfocitos T y células NK; aumenta la actividad de destrucción de linfocitos T citotóxicos y células NK; y estimula la diferenciación de linfocitos T4 ingenuos en células T H 1 productoras de interferón gamma. Es producido principalmente por macrófagos y células dendríticas.
e. Interferones tipo I
Los interferones modulan la actividad de prácticamente todos los componentes del sistema inmune. Los interferones tipo I incluyen 13 subtipos de interferón alfa, interferón beta, interferón omega, interferón kappa e interferón tau. (Solo hay un interferón tipo II, el interferón gamma, que está involucrado en la respuesta inflamatoria).
El estímulo más poderoso para los interferones tipo I es la unión del ADN o ARN viral a los receptores tipo Toll TLR-3, TLR-7 y TLR-9 en membranas endosómicas.
a. TLR-3 - se une a ARN viral bicatenario;
b. TLR-7 - se une a ARN viral monocatenario, como en el VIH, rico en pares de nucleótidos guanina/uracilo;
c. TLR-9 - se une a secuencias de dinucleótidos de citosina-guanina no metiladas (ADN CpG) que se encuentran en genomas bacterianos y virales pero poco frecuentes o enmascarados en ADN y ARN humanos.
Los receptores de reconocimiento de patrones de señalización localizados en el citoplasma de células como RIG-1 y MDA-5 también señalan la síntesis y secreción de interferones tipo I.
Los interferones tipo I, producidos abundantemente por las células dendríticas plasmocitoides, por prácticamente cualquier célula infectada por virus y por otras células de defensa proporcionan una respuesta inmune innata temprana contra los virus. Los interferones inducen a las células no infectadas a producir una enzima capaz de degradar el ARNm viral, así como una que bloquea la traducción en células eucariotas. Estas enzimas permanecen inactivas hasta que la célula no infectada se infecta con un virus. En este punto, las enzimas se activan y comienzan a degradar el ARNm viral y bloquean la traducción en la célula hospedadora. Esto no solo bloquea la síntesis de proteínas virales, sino que finalmente mata a la célula infectada (ver Figura\(\PageIndex{2}\) A y Figura\(\PageIndex{2}\) B). Además, los interferones tipo I también hacen que las células infectadas produzcan enzimas que interfieren con la transcripción del ARN o ADN viral. También promueven las defensas corporales potenciando las actividades de CTL, macrófagos, células dendríticas, células NK y células productoras de anticuerpos, así como inducen la producción de quimiocinas para atraer leucocitos a la zona.
Los interferones tipo I también inducen la expresión del antígeno MHC-I necesaria para el reconocimiento de antígenos por linfocitos T citotóxicos; aumentan la actividad de macrófagos, células NK, linfocitos T citotóxicos y linfocitos B; e inducen fiebre. El interferón alfa es producido por linfocitos T, linfocitos B, células NK, monocitos/macrófagos; interferón beta por células infectadas por virus, fibroblastos, macrófagos, células epiteliales y células endoteliales.
f. Interleucina-6 (IL-6)
La IL-6 funciona para estimular al hígado para producir proteínas de fase aguda; estimula la proliferación de linfocitos B; y aumenta la producción de neutrófilos. La IL-6 es producida por muchas células, incluyendo linfocitos T, macrófagos, monocitos, células endoteliales y fibroblastos.
g. Interleucina-10 (IL-10)
IL-10 es un inhibidor de macrófagos activados y células dendríticas y como tal, regula la inmunidad innata y la inmunidad mediada por células. IL-10 inhibe su producción de IL-12, moléculas coestimuladoras y moléculas MHC-II, todas las cuales son necesarias para la inmunidad mediada por células. La IL-10 es producida principalmente por macrófagos y células T H 2.
h. Interleucina 15 (IL-15)
IL-15 estimula la proliferación de células NK y la proliferación de linfocitos T8 de memoria. La IL-15 es producida por varias células incluyendo macrófagos.
i. Interleucina-18 (IL-18)
IL-18 estimula la producción de interferón gamma por células NK y linfocitos T y así induce inmunidad mediada por células. Es producido principalmente por macrófagos.
Una serie de citocinas humanas producidas por tecnologías de ADN recombinante se están utilizando ahora para tratar diversas infecciones o trastornos inmunitarios. Estos incluyen:
1. interferón alfa-2a recombinante (Roferon-A): una citocina utilizada para tratar el sarcoma de Kaposi, la leucemia mielógena crónica y la leucemia de células pilosas.
2. peginterferón alfa-2a (Pegasys): utilizado para tratar la hepatitis C (VHC).
3. interferón alfa 2b recombinante (Intrón A): una citocina producida por tecnología de ADN recombinante y utilizada para tratar la Hepatitis B; melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, verrugas y Hepatitis C.
4. peginterferón alfa- 2b (PEG-Intron; PEG-Intron Redipen): se usa para tratar la hepatitis C (VHC).
5. interferón alfa-2b recombinante más el medicamento antiviral ribavirina (Rebetron): utilizado para tratar la hepatitis C (VHC).
6. interferón alfa recombinante n3 (Alferon N): utilizado para tratar verrugas.
7. iInterferón recombinante alfacon-1 (Infergen): utilizado para tratar la hepatitis C (VHC).
8. G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos): para la reducción de la infección en personas después de terapia anticancerígena mielotóxica para tumores sólidos.
9. GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos): para reconstrucción hematopoyética tras trasplante de médula ósea en personas con cáncer linfoide.
Resumen
- Las citocinas son proteínas solubles de bajo peso molecular que se producen en respuesta a un antígeno y funcionan como mensajeros químicos para regular los sistemas inmunes innatos y adaptativos.
- Las citocinas son pleiotrópicas, lo que significa que una citocina particular puede actuar sobre varios tipos diferentes de células en lugar de un solo tipo de célula.
- Las citocinas son redundantes, lo que significa que varias citocinas diferentes son capaces de llevar a cabo la misma función.
- Las citocinas son multifuncionales, lo que significa que la misma citocina es capaz de regular una serie de funciones diferentes.
- El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina-1 (IL-1) son las principales citocinas que median la inflamación aguda.
- Las quimiocinas son un grupo de citocinas que permiten la migración de leucocitos de la sangre a los tejidos en el sitio de la inflamación.
- Los interferones tipo I, producidos abundantemente por las células dendríticas plasmocitoides, por prácticamente cualquier célula infectada por virus y por otras células de defensa proporcionan una respuesta inmune innata temprana contra los virus al inducir a las células no infectadas a producir enzimas capaces de degradar el ARNm viral y bloquear la traducción en eucariotas celdas. También potencian las actividades de CTL, macrófagos, células dendríticas, células NK y células productoras de anticuerpos e inducen la producción de quimiocinas para atraer leucocitos a la zona.
- El interferón tipo II participa en la estimulación de una respuesta inflamatoria.