11.3D: Efectos nocivos asociados con respuestas anormales de receptores de reconocimiento de patrones, variaciones en las vías de señalización inmune innatas y/o niveles de producción de citocinas

Objetivos de aprendizaje

1. Describir cómo un receptor TLR-4 hiperactivo puede aumentar el riesgo de SIRS en una persona si las bacterias Gram-negativas ingresan al torrente sanguíneo.
2. Describa brevemente dos ejemplos específicos de cómo un PRR de funcionamiento incorrecto puede conducir a un mayor riesgo de una infección o enfermedad específica.

La capacidad de los patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP para desencadenar la síntesis y secreción de niveles excesivos de citocinas y quimiocinas inflamatorias

Como se aprendió en la Unidad 3 bajo sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), durante infecciones sistémicas graves con gran número de bacterias presentes, se liberan altos niveles de PAMP de la pared celular dando como resultado una producción excesiva de citocinas por parte de las células de defensa y esto puede dañar el cuerpo (ver Figura\(\PageIndex{10}\)). Además, los neutrófilos comienzan a liberar sus proteasas y radicales de oxígeno tóxicos que matan no solo a las bacterias, sino también al tejido circundante. Los efectos nocivos incluyen fiebre alta, hipotensión, destrucción de tejidos, emaciación, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), coagulación intravascular diseminada (DIC) y daño al endotelio vascular. Esto puede resultar en shock, falla de órganos múltiples del sistema (MOSF) y muerte.

Para más información: Revisión de La capacidad de los PAMP para desencadenar la producción de citocinas inflamatorias que resultan en una respuesta inflamatoria excesiva de la Unidad 3

Efectos nocivos asociados con una respuesta inmune innata hiperactiva o hipoactiva

Hay una serie de efectos nocivos que se sabe que ocurren como resultado de una respuesta inmune innata hiperactiva o poco activa. Esto ocurre como resultado de personas que poseen diferentes polimorfismos en los diversos genes que participan en la señalización de PRR.

• Las personas que nacen con PRR poco activos o vías de señalización inmunológica deficientes del PRR tienen un mayor riesgo de infección por patógenos específicos debido a una disminución de la respuesta inmune innata.
• Las personas que nacen con PRR hiperactivos o vías deficientes de señalización inmune del PRR tienen un mayor riesgo de daño inflamatorio por un menor número de patógenos específicos.

Los ejemplos incluyen:

1. Se ha encontrado que las personas con una forma poco activa de TLR-4, el receptor tipo peaje para LPS bacteriano, tienen cinco veces más probabilidades de contraer una infección bacteriana grave durante un período de cinco años que aquellas con TLR-4 normal. Las personas con receptores TLR-4 hiperactivos pueden ser más propensas a desarrollar SIRS a partir de bacterias gramnegativas.

2. Se ha encontrado que la mayoría de las personas que mueren a consecuencia de la enfermedad del Legionario tienen una mutación en el gen que codifica TLR-5 que permite al cuerpo reconocer los flagelos de Legionella pneumophila.

3. Los linfocitos B, las células responsables de reconocer antígenos extraños y producir anticuerpos contra esos antígenos, normalmente no producen anticuerpos contra el propio ADN y ARN del cuerpo. La razón es que cualquier linfocito B que se une a los antígenos propios del cuerpo normalmente sufre apoptosis, un suicidio celular programado. Las personas con la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico tienen una mutación en un gen que indica a la célula que sufra apoptosis. Como resultado, estas células B son capaces de unirse y engullir el propio ADN y ARN del cuerpo y colocarlos en un endosoma o fagolisosoma donde el ADN puede ser reconocido por TLR-9 y el ARN por TLR-7. Esto, a su vez, desencadena que esos linfocitos B produzcan moléculas de anticuerpos contra el propio ADN y ARN del cuerpo. Otro error génico permite que estas células B aumenten la expresión de TLR-7.

4. TLR-4, MyD88, TLR-1 y TLR-2 han sido implicados en la producción de aterosclerosis en ratones y algunos humanos.

5. Las mutaciones que resultan en pérdida de función en el gen que codifica NOD-2 que impide que el NOD-2 reconozca el dipéptido muramilo hacen que una persona sea más susceptible a la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria del intestino grueso. Las mutaciones que resultan en la sobreactivación en el gen que codifica NOD-2 pueden conducir a un trastorno inflamatorio llamado síndrome de Blau.

6. Las personas con sinusitis crónica que no responde bien al tratamiento tienen disminución de la actividad de TLR-9 y producen niveles reducidos de beta-defensina 2 humana, así como lectina de unión a manano necesaria para iniciar la vía del complemento de lectina.

7. Las cepas patógenas de Staphylococcus aureus productoras de leucocidina y proteína A, incluyendo MRSA, provocan un aumento de la respuesta inflamatoria. La proteína A, una proteína que bloquea la opsonización y funciona como adhesina, se une a los receptores de citocinas para TNF-alfa. Imimetiza la citocina e induce una fuerte respuesta inflamatoria. Como la respuesta inflamatoria atrae neutrófilos al área infectada, la leucocidina causa lisis de los neutrófilos. Como resultado, el tejido se daña y las bacterias no se fagocitan.

8. Las personas con candidiasis mucocutánea crónica tienen una mutación en el gen que codifica IL-17F o en el gen que codifica el receptor de IL-17F. Las células T _H 17 secretan citocinas como la IL-17 que son importantes para la inmunidad innata contra organismos que infectan las membranas mucosas.

9. Un polimorfismo en el gen para TLR-2 hace que los individuos sean menos sensibles a Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi y posiblemente más susceptibles a la tuberculosis y las infecciones estafilocócicas.

10. Los polimorfismos en un locus génico llamado A20, un gen que ayuda a controlar la inflamación, se consideran alelos de riesgo para artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, diabetes tipo I y enfermedad de Chron.

11. La respuesta inmune innata a Mycobacterium tuberculosis y la gravedad de la tuberculosis dependen de la respuesta de TLR 1/2, TLR 6 y TLR 9 a la bacteria. Los polimorfismos en la proteína de interacción con Toll (TOLLIP), un regulador negativo de la señalización de TLR, influyen en la respuesta del paciente a M. tuberculosis.

Ejercicio: Preguntas de Pensar-Par-Compartir

1. ¿Cuál es la importancia de los PRR subactivos e hiperactivos en la inmunidad innata?

Posibilidades terapéuticas

Los investigadores ahora están buscando varias formas de activar artificialmente los TLR para mejorar las respuestas inmunitarias o inactivar los TLR para disminuir los trastornos inflamatorios. Ejemplos de agentes que se evalúan en estudios clínicos o estudios en animales incluyen:

1. Activadores de TLR para activar respuestas inmunitarias

a. Los activadores de TLR-4 y TLR-9 se están probando en ensayos clínicos tempranos como adyuvantes de vacunas para mejorar la respuesta inmune a las vacunas. Los activadores de TLR-9 se están probando como coadyuvante para las vacunas contra la hepatitis B y el ántrax y se está probando un activador TLR-4 como adyuvante para la vacuna contra los papilomavirus humanos que causan la mayor parte del cáncer cervicouterino.
b. Los activadores TLR-7 y TLR-9 se están probando en ensayos clínicos tempranos como un antiviral contra la hepatitis C. La activación de estos TLR desencadena la síntesis y secreción de interferones tipo I que bloquean la replicación viral dentro de las células hospedadoras infectadas.
c. Los activadores de TLR-9 se están probando en ensayos clínicos tempranos como adyuvante de quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón.
d. Los activadores de TLR-9 se están probando en ensayos clínicos tempranos para ayudar en el tratamiento y prevención de alergias y asma. La activación de TLR-9 en macrófagos y otras células estimula a estas células a matar a las células T _H 2, la subclase de linfocitos T colaboradores responsables de la mayoría de las alergias y asma.

2. Inhibidores de TLR para suprimir respuestas inmunitarias

a. Los inhibidores generales de TLR podrían usarse algún día para tratar trastornos autoinmunes.
b. Un inhibidor de TLR-4, un imitador de la endotoxina de la pared celular gramnegativa, se está probando en ensayos clínicos tempranos para bloquear o reducir la tasa de mortalidad por sepsis Gram-negativa y SIRS.
c. Los inhibidores de TLR-4, TLR-2 y MyD88 podrían disminuir algún día las placas ateroscleróticas y el riesgo de enfermedad cardíaca.

Por supuesto, el uso de activadores de TLR o inhibidores de TLR para aumentar o disminuir las respuestas inmunitarias también conlleva riesgos. Tratar de suprimir las respuestas inflamatorias dañinas también puede resultar en una mayor susceptibilidad a las infecciones; tratar de activar las respuestas inmunitarias podría conducir a SIRS o enfermedades autoinmunes.

Para Más Información: Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) de la Unidad 5

Resumen

1. En infecciones bacterianas graves, los patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP pueden desencadenar la síntesis y secreción de niveles excesivos de citocinas y quimiocinas inflamatorias que conducen al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o SIRS.
2. Las personas que nacen con PRR poco activos o vías de señalización inmunológica deficientes del PRR tienen un mayor riesgo de infección por patógenos específicos debido a una disminución de la respuesta inmune innata.
3. Las personas que nacen con PRR hiperactivos o vías deficientes de señalización inmune del PRR tienen un mayor riesgo de daño inflamatorio por un menor número de patógenos específicos.
4. Los investigadores ahora están buscando varias formas de activar artificialmente los PRR poco activos para mejorar las respuestas inmunitarias, o inactivar los PRR hiperactivos para disminuir los trastornos inflamatorios.