11.3G: Inflamación

Objetivos de aprendizaje

1. Describir los 4 procesos que conforman el mecanismo inflamatorio.
2. Describa brevemente los diversos efectos beneficiosos de la inflamación que están asociados con la fuga de plasma y con la diapedesis.
3. Describa brevemente el proceso de diapédesis, indicando el papel de las P-selectinas, integrinas y moléculas de adhesión.
4. Describa brevemente la etapa de curación de la inflamación.
5. Describa brevemente los problemas que surgen de la inflamación crónica.

La respuesta inflamatoria es un intento por parte del cuerpo de restaurar y mantener la homeostasis después de una lesión y es una parte integral de la defensa corporal. La mayoría de los elementos de defensa corporal se localizan en la sangre y la inflamación es el medio por el cual las células de defensa corporal y los químicos de defensa dejan la sangre y entran en el tejido alrededor del sitio lesionado o infectado. La inflamación es esencialmente beneficiosa, sin embargo, la inflamación excesiva o prolongada puede causar daño.

El Mecanismo de la Inflamación

Esencialmente, cuatro procesos conforman el mecanismo inflamatorio:

a. Los músculos lisos alrededor de los vasos sanguíneos más grandes se contraen para disminuir el flujo de sangre a través de los lechos capilares en el sitio infectado o lesionado Esto da más oportunidad para que los leucocitos se adhieran a las paredes del capilar y se expriman hacia el tejido circundante.

b. Las células endoteliales que componen la pared de los vasos sanguíneos más pequeños se contraen. Esto aumenta el espacio entre las células endoteliales dando como resultado una mayor permeabilidad capilar. Dado que estos vasos sanguíneos se hacen más grandes en diámetro como consecuencia de esto, el proceso se denomina vasodilatación (ver Figura\(\PageIndex{1}\)).

Micrografías electrónicas de barrido de una sección transversal de un capilar que muestra una célula endotelial y un capilar con un glóbulo rojo; cortesía de Microscopía de Dennis Kunkel).

Ilustración de arteriolas, vénulas y lecho capilar.

Animación que muestra un capilar previo a la vasodilatación.

Animación que muestra vasodilatación.

Versión html5 de animación para iPad mostrando un capilar previo a la vasodilatación.

Versión html5 de animación para iPad mostrando vasodilatación.

c. Las moléculas llamadas selectinas se producen en la membrana del leucocito y son capaces de unirse reversiblemente a los receptores de glicoproteínas de selectina correspondientes en la pared interna de la vena. Esta unión reversible permite que el leucocito ruede a lo largo de la pared interna de la vénula. Esta unión reversible permite que el leucocito ruede a lo largo de la pared interna de la vénula. Las moléculas de adhesión se activan en la superficie de las células endoteliales en la pared interna de los capilares. Las moléculas correspondientes en la superficie de los leucocitos llamadas integrinas se unen a estas moléculas de adhesión permitiendo que los leucocitos se aplanen y se expriman a través del espacio entre las células endoteliales. Este proceso se denomina diapedesis o extravasación.

d. La activación de la vía de coagulación hace que los coágulos de fibrina atrapen físicamente los microbios infecciosos e impidan su entrada al torrente sanguíneo. Esto también desencadena la coagulación de la sangre dentro de los pequeños vasos sanguíneos circundantes tanto para detener el sangrado como para evitar aún más que los microorganismos ingresen al torrente sanguíneo.

Animación de You Tube que ilustra leucocitos rodando a lo largo de la pared interna de un vaso sanguíneo.

You Tube animación de acumulación de leucocitos y extravasación después de la inflamación Christopher Dubois

You Tube película y animación de extravasación leucocitaria (diapedesis) de ImmuneDocumental

Animación 3D que ilustra los glóbulos blancos que salen de los capilares y entran en el tejido (diapedesis) así como el sistema endomembrano en el leucocito. De la Universidad de Harvard, La vida interior de la célula. Esta animación tarda algún tiempo en cargarse.

Estos cuatro eventos son desencadenados y potenciados por una variedad de mediadores químicos inflamatorios. Ahora dividiremos la respuesta inflamatoria en dos etapas: inflamación temprana e inflamación tardía.

Inflamación Temprana y Diapedesis

La mayor parte de la diapedesis leucocitaria (extravasación) ocurre en las vénulas poscapilares debido a que las fuerzas de cizallamiento hemodinámicas son menores en estas vénulas. Esto facilita que los leucocitos se adhieran a la pared interna del vaso y se expriman entre las células endoteliales. A continuación veremos este proceso con más detalle.

1. Durante las primeras etapas de la inflamación, estímulos como lesión o infección desencadenan la liberación de una variedad de mediadores de la inflamación como leucotrienos, prostaglandinas e histamina. La unión de estos mediadores a sus receptores en las células endoteliales conduce a la vasodilatación, contracción de las células endoteliales y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Además, la membrana basal que rodea los capilares se reordena para promover la migración de leucocitos y el movimiento de las macromoléculas plasmáticas desde los capilares hacia el tejido circundante. Los mastocitos en el tejido conectivo así como los basófilos, neutrófilos y plaquetas que salen de la sangre de los capilares lesionados, liberan o estimulan la síntesis de vasodilatadores como histamina, leucotrienos, quininas y prostaglandinas. Ciertos productos de las vías del complemento (C5a y C3a) pueden unirse a los mastocitos y desencadenar su liberación de sus agentes vasoactivos. Además, el daño tisular activa la cascada de coagulación y la producción de mediadores inflamatorios como las bradiquininas.
2. La unión de la histamina a los receptores de histamina en las células endoteliales desencadena una regulación positiva de las moléculas de P-selectina y el factor activador de plaquetas o PAF en las células endoteliales que recubren las vénulas.
3. Las P-selectinas son entonces capaces de unirse reversiblemente a los ligandos correspondientes de glicoproteína P-selectina (PSGL-1) en los leucocitos. Esta unión reversible permite que el leucocito ruede ahora a lo largo de la pared interna de la vénula.
4. La unión de PAF a su receptor correspondiente PAF-R en el leucocito aumenta la expresión superficial de una integrina llamada molécula asociada a la función leucocitaria 1 (LFA-1) en la superficie del leucocito.
5. Las moléculas de LFA-1 en los leucocitos rodantes ahora pueden unirse firmemente a una molécula de adhesión llamada molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) que se encuentra en la superficie de las células endoteliales que forman la pared interna del vaso sanguíneo (ver Figura\(\PageIndex{4}\)).
6. Los leucocitos se aplanan, se exprimen entre las células endoteliales constreñidas y usan enzimas para descomponer la matriz que forma la membrana basal que rodea el vaso sanguíneo. Los leucocitos luego migran hacia agentes quimiotácticos como la proteína del complemento C5a y el leucotrieno B ₄ generados por las células en el sitio de infección o lesión (ver Figura\(\PageIndex{5}\)).

Inflamación Tardía y Diapedesis

1) Por lo general, dentro de dos a cuatro horas de las primeras etapas de la inflamación, los macrófagos activados y las células endoteliales vasculares liberan citocinas inflamatorias como TNF e IL-1 cuando sus receptores tipo peaje se unen a patrones moleculares asociados a patógenos, componentes moleculares asociados con microorganismos pero no encontrados como parte de células eucariotas. Esto permite que las células endoteliales vasculares de las vénulas cercanas aumenten su expresión de moléculas de adhesión como las P-selectinas, las E-selectinas, las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y las quimiocinas.

Para Más Información: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP) de la Unidad 5

Para Más Información: Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) de la Unidad 5

Para Más Información: Citocinas de la Unidad 5

2) La unión de TNF e IL-1 a receptores en células endoteliales desencadena y mantiene la respuesta inflamatoria mediante la regulación positiva de la producción de la molécula de adhesión E-selectina y el mantenimiento de la expresión de P-selectina en las células endoteliales que recubren las vénulas.

3). Las E-selectinas en la superficie interna de las células endoteliales ahora pueden unirse firmemente a su correspondiente ligando-1 de la integrina E-selectina (ESL-1) en los leucocitos (ver Figura\(\PageIndex{4}\)).

4) Los leucocitos se aplanan, se aprietan entre las células endoteliales constreñidas y se mueven a través de la membrana basal a medida que son atraídos hacia quimiocinas como la interleucina-8 (IL-8) y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) generadas por las células en el sitio de infección o lesión ( ver Figura\(\PageIndex{5}\)). La fuga de fibrinógeno y fibronectina plasmática forma entonces un andamio molecular que mejora la migración y retención de leucocitos en el sitio infectado.

Animación que resume la inflamación tardía y la diapedesis.

Versión html5 de animación para iPad que resume la inflamación tardía y la diapedesis.

Beneficios de la Inflamación

Como resultado de esta mayor permeabilidad:

a. El plasma fluye de la sangre hacia el tejido.

Las moléculas beneficiosas en el plasma (ver Figura\(\PageIndex{2}\)) incluyen:

1. Factores de coagulación. El daño tisular activa la cascada de coagulación haciendo que se formen coágulos de fibrina para localizar la infección, detener el sangrado y atraer quimiotácticamente los fagocitos.

2. Anticuerpos. Estos ayudan a eliminar o bloquear la acción de los microbios a través de una variedad de métodos que se explicarán en la Unidad 6.

Para Más Información: Anticuerpos de la Unidad 6

3. Proteínas de las vías del complemento. Estos, a su vez: 1) estimulan más inflamación (C5a, C3a y C4a), 2) pegan microorganismos a fagocitos (C3b y C4b), 3) atraen quimiotácticamente fagocitos (C5a) y 4) lisan células unidas a membrana que muestran antígenos extraños (complejo de ataque a membrana o MAC).

Para más información: Los beneficios de las vías del complemento de la Unidad 5

4. Nutrientes. Estos alimentan las células del tejido inflamado.

5. Lisozima, catelicidinas, fosfolipasa A ₂ y defensinas humanas. La lisozima degrada el peptidoglicano. Las catelicidinas se escinden en dos péptidos que son directamente tóxicos para los microbios y pueden neutralizar el LPS de la pared celular bacteriana gramnegativa. La fosfolipasa A ₂ hidroliza los fosfolípidos en la membrana citoplásmica bacteriana. Las defensinas humanas ponen poros en las membranas citoplasmáticas de muchas bacterias. Las defensinas también activan las células involucradas en la respuesta inflamatoria.

6. Transferrina.La transferrina priva a los microbios del hierro necesario.

b. Los leucocitos ingresan al tejido a través de un proceso llamado diapedesis o extravasación, discutido anteriormente bajo inflamación temprana e inflamación tardía.

Los beneficios de la diapedesis incluyen (ver Figura\(\PageIndex{2}\)):

1. Aumento de la fagocitosis. Los neutrófilos, monocitos que se diferencian en macrófagos cuando ingresan al tejido, y los eosinófilos son leucocitos fagocíticos.

2. Más vasodilatación. Basófilos, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas ingresan al tejido y liberan o estimulan la producción de agentes vasoactivos que promueven la inflamación.

3. Los linfocitos T citotóxicos (CTL), las células efectoras T4 y las células NK ingresan al tejido para destruir células como las células infectadas y las células cancerosas que presentan antígenos extraños en su superficie (se analiza en la Unidad 6).

Para Más Información: Leucocitos de la Unidad 5

Mapa conceptual para la inflamación

Las citocinas llamadas quimiocinas son especialmente importantes en esta parte de la respuesta inflamatoria. Desempeñan papeles clave en la diapedesis, permitiendo que los glóbulos blancos se adhieran a la superficie interna de los vasos sanguíneos, migren fuera de los vasos sanguíneos hacia el tejido y sean atraídos quimiotácticamente hacia el sitio lesionado o infectado. También desencadenan la muerte extracelular por neutrófilos.

Finalmente, dentro de 1 a 3 días, los macrófagos liberan las citocinas interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Estas citocinas estimulan las células NK y los linfocitos T para producir la citocina interferón-gamma. (SI-?). El IF-? luego se une a receptores en los macrófagos provocando que produzcan factor de crecimiento de fibroblastos y factores angiogénicos para la remodelación tisular. Con la proliferación de células endoteliales y fibroblastos, las células endoteliales forman una fina red de nuevos capilares en el área lesionada para suministrar sangre, oxígeno y nutrientes al tejido inflamado. Los fibroblastos depositan la proteína colágeno en el área lesionada y forman un puente de tejido cicatricial conectivo para cerrar el área abierta y expuesta. Esto se llama fibrosis o cicatrización, y representa la etapa final de curación.

La inflamación normalmente es regulada cuidadosamente por citoquinas. Las citocinas inflamatorias como el interferón gamma y la interleucina-12 potencian la respuesta inflamatoria, mientras que la citocina interleucina-10 inhibe la inflamación al disminuir la expresión de citocinas inflamatorias.

Entonces, como se puede observar, la inflamación aguda es esencial para la defensa corporal. La inflamación crónica, sin embargo, puede resultar en daños considerables en los tejidos y cicatrices. Con un aumento prolongado de la permeabilidad capilar, los neutrófilos salen continuamente de la sangre y se acumulan en el tejido en el sitio infectado o lesionado. A medida que descargan sus contenidos lisosómicos y especies reactivas de oxígeno o ROS, el tejido circundante se destruye y finalmente se reemplaza con tejido cicatricial. Es posible que se tengan que administrar agentes antiinflamatorios como antihistamínicos o corticosteroides para aliviar los síntomas o reducir el daño tisular.

Por ejemplo, como se aprendió en la Unidad 3, durante las infecciones sistémicas graves con gran número de microorganismos presentes, se liberan altos niveles de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) dando como resultado una producción excesiva de citocinas por parte de los macrófagos y esto puede dañar al organismo. Además, los neutrófilos comienzan a liberar sus proteasas y especies reactivas de oxígeno que matan no solo a las bacterias, sino también al tejido circundante. Los efectos nocivos incluyen fiebre alta, hipotensión, destrucción de tejidos, emaciación, síndrome de dificultad respiratoria aguda o SDRA, coagulación intravascular diseminada o DIC, daño al endotelio vascular, hipovolemia y perfusión reducida de sangre a través de tejidos y órganos que resulta en shock, sistema múltiple insuficiencia orgánica (MOSF), y a menudo la muerte. Esta respuesta inflamatoria excesiva se conoce como Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica o SIRS o Cascada de Choque.

Para Más Información: La Cascada de Choque de la Unidad 3

Ejercicio: Preguntas de Pensar-Par-Compartir

1. Describa brevemente los mecanismos que permiten ralentizar el flujo de sangre en un sitio de infección y obtener fagocitos, proteínas del complemento y anticuerpos al sitio de infección.
2. ¿Por qué es importante entregar plasma a un sitio de infección?
3. ¿Por qué es importante que se produzca la diapedesis durante la inflamación?

La inflamación crónica también contribuye a las enfermedades cardíacas, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y el cáncer.

• En el caso del cáncer, se propone que cuando los macrófagos producen citocinas inflamatorias, como el TNF-alfa, estas citocinas activan un interruptor génico en la célula cancerosa que activa la síntesis de proteínas que promueven la replicación celular y la inflamación al tiempo que bloquean la apoptosis de la célula cancerosa.
• En las enfermedades cardíacas, se piensa que los macrófagos digieren lipoproteínas de baja densidad o LDL, el colesterol malo, y luego son encerrados en una tapa fibrosa que forma placa arterial.
• Con la diabetes, se piensa que el estrés metabólico de la obesidad desencadena las células inmunitarias innatas y las células grasas para producir citocinas como el TNF-alfa que pueden interferir con la función normal de la insulina.
• En el caso de la enfermedad de Alzheimer, las células microgliales, células similares a macrófagos en el cerebro, interactúan con las proteínas beta-amiloides que se acumulan en las neuronas de las que tienen Alzheimer y posteriormente producen citocinas inflamatorias y radicales libres que destruyen las neuronas.

Mapa conceptual para la inflamación

Resumen

1. La mayoría de los elementos de defensa corporal se localizan en la sangre y la inflamación es el medio por el cual las células de defensa corporal y los químicos de defensa dejan la sangre y entran en el tejido alrededor del sitio lesionado o infectado.
2. Como parte del mecanismo de inflamación, los músculos lisos alrededor de los vasos sanguíneos más grandes se contraen para ralentizar el flujo de sangre a través de los lechos capilares en el sitio infectado o lesionado. Esto da más oportunidad para que los leucocitos se adhieran a las paredes del capilar y se expriman hacia el tejido circundante.
3. Como parte del mecanismo de inflamación, las células endoteliales que componen la pared de los vasos sanguíneos más pequeños se contraen. Esto aumenta el espacio entre las células endoteliales dando como resultado una mayor permeabilidad capilar.
4. Como parte del mecanismo para la inflamación, las moléculas de adhesión se activan en la superficie de las células endoteliales en la pared interna de los capilares y las moléculas correspondientes en la superficie de los leucocitos llamadas integrinas se unen a estas moléculas de adhesión permitiendo que los leucocitos se aplanen y aprieten a través del espacio entre las células endoteliales. Este proceso se denomina diapedesis o extravasación.
5. Como parte del mecanismo de inflamación, la activación de la vía de coagulación hace que los coágulos de fibrina atrapen físicamente a los microbios infecciosos y eviten su entrada al torrente sanguíneo.
6. La inflamación aguda es esencial para la defensa corporal.
7. Como resultado de esta mayor permeabilidad, el plasma fluye fuera de la sangre hacia el tejido entregando factores de coagulación, moléculas de anticuerpos, proteínas de la vía del complemento, nutrientes, enzimas y péptidos antibacterianos y transferrina para la defensa corporal innata.
8. Como resultado de esta mayor permeabilidad, los leucocitos ingresan al tejido suministrando células fagocíticas, células inductoras de inflamación, linfocitos T citotóxicos, linfocitos T4 efectores y células NK.
9. Las citocinas inflamatorias también permiten que las células endoteliales formen una fina red de nuevos capilares en el área lesionada para suministrar sangre, oxígeno y nutrientes al tejido inflamado, y permiten que los fibroblastos depositen la proteína colágeno en el área lesionada y formen un puente de tejido cicatricial conectivo para cerrar el tejido abierto , zona expuesta.
10. La inflamación crónica puede resultar en un daño tisular considerable y cicatrización, principalmente a la destrucción extracelular por fagocitos e hipoperfusión.
11. Se cree que la inflamación crónica también contribuye a las enfermedades cardíacas, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y el cáncer.