11.7B: Genes de anticuerpos y diversidad

Se han desarrollado mecanismos genéticos complejos que permiten a las células B de vertebrados generar un conjunto diverso de anticuerpos a partir de relativamente pocos genes de anticuerpos.

Objetivos de aprendizaje

• Esbozar las dos etapas que dan como resultado la diversidad de anticuerpos: somática (V (D) J) y etapas de recombinación

Puntos Clave

• Prácticamente todos los microbios pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. El reconocimiento exitoso y la erradicación de muchos tipos diferentes de microbios requiere diversidad entre anticuerpos, resultado de la variación en la composición de aminoácidos que les permite interactuar con muchos antígenos diferentes.
• Los anticuerpos obtienen su diversidad a través de 2 procesos. El primero se llama V (D) J (regiones variables, diversas y de unión) recombinación. Durante la maduración celular, las células B empalman el ADN de todos menos uno de los genes de cada región y combinan los tres genes restantes para formar un segmento VDJ.
• La segunda etapa de recombinación ocurre después de que la célula B es activada por un antígeno. En estas células que se dividen rápidamente, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesada y ligera experimentan una alta tasa de mutación puntual, mediante un proceso llamado hipermutación somática.
• Como consecuencia de estos procesos, cualquier célula B hija adquirirá ligeras diferencias de aminoácidos en los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.Esto sirve para aumentar la diversidad del conjunto de anticuerpos e impacta la afinidad de unión al antígeno del anticuerpo.
• Las mutaciones puntuales pueden dar como resultado la producción de anticuerpos que tienen una afinidad menor o mayor con su antígeno que el anticuerpo original. Las células B que expresan anticuerpos con una mayor afinidad por el antígeno superarán a las que tienen afinidades más débiles (llamadas maduración por afinidad).

Términos Clave

• Hipermutación somática: un mecanismo celular mediante el cual el sistema inmune se adapta a los nuevos elementos extraños que lo confrontan (por ejemplo, microbios). Un componente importante del proceso de maduración por afinidad, la SHM diversifica los receptores de células B utilizados para reconocer elementos extraños (antígenos) y permite que el sistema inmunitario adapte su respuesta a nuevas amenazas durante la vida de un organismo.
• Recombinación V (D) J: También conocida como recombinación somática, este es un mecanismo de recombinación genética en las primeras etapas de la producción de inmunoglobulinas (Ig) y receptores de células T (TCR) del sistema inmune.

Prácticamente todos los microbios pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. El reconocimiento exitoso y la erradicación de muchos tipos diferentes de microbios requiere diversidad entre los anticuerpos (glicoproteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas). Es la variedad en su composición de aminoácidos la que les permite interactuar con muchos antígenos diferentes. Se ha estimado que los humanos generan alrededor de 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno capaz de unirse a un epítopo distinto de un antígeno. Si bien se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un solo individuo, el número de genes disponibles para elaborar estas proteínas está limitado por el tamaño del genoma humano. Varios mecanismos genéticos complejos han evolucionado que permiten a las células B de vertebrados generar un conjunto diverso de anticuerpos a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos.

Figura: Los anticuerpos se unen a antígenos específicos: Diagrama esquemático de un anticuerpo y antígenos. Las cadenas ligeras son en azul claro y naranja, las cadenas pesadas en azul oscuro y naranja. Cada anticuerpo se une a un antígeno específico; una interacción similar a una cerradura y llave.

Estructura de anticuerpos

Los anticuerpos suelen estar hechos de unidades estructurales básicas, cada una con dos cadenas pesadas grandes y dos cadenas ligeras pequeñas. Existen varios tipos diferentes de cadenas pesadas de anticuerpos, y varios tipos diferentes de anticuerpos, los cuales se agrupan en diferentes isotipos en función de qué cadena pesada poseen. Se conocen cinco isotipos de anticuerpos diferentes en los mamíferos, que desempeñan diferentes roles y ayudan a dirigir la respuesta inmune apropiada para cada tipo de objeto extraño que encuentran. Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy similar, una pequeña región en la punta de la proteína es extremadamente variable, permitiendo que existan millones de anticuerpos con sitios de unión a antígeno ligeramente diferentes. Esta región es conocida como la región hipervariable. Cada una de estas variantes puede unirse a un antígeno diferente. Esta enorme diversidad de anticuerpos permite que el sistema inmunitario reconozca una variedad igualmente amplia de antígenos.

Los anticuerpos obtienen su diversidad a través de dos procesos:

V (D) J Recombinación

La primera etapa se llama somática, o V (D) J, que significa recombinación de regiones variables, diversas y de unión. Varios conjuntos de genes se localizan dentro de cada una de las tres regiones. Durante la maduración celular, la célula B cortará el ADN de todos menos uno de los genes de cada región y combinará los tres genes restantes para formar un segmento VDJ. Este segmento, junto con un gen de región constante, forma la base para la posterior producción de anticuerpos.

Se estima que dado el número de variantes en cada una de las tres regiones, se pueden producir aproximadamente 10,000-20,000 anticuerpos únicos. La recombinación V (D) J tiene lugar en el tejido linfoide primario (médula ósea para células B y timo para células T) y combina casi aleatoriamente segmentos genéticos variables, diversos y de unión. Es debido a esta aleatoriedad en la elección de diferentes genes que es capaz de codificar de manera diversa proteínas para que coincidan con los antígenos.

Figura: Redistribución dentro del gen de inmunoglobulina (anticuerpo): Visión general esquemática de la recombinación V (D) J.

Hipermutación somática

La segunda etapa de recombinación ocurre después de que la célula B es activada por un antígeno. En estas células que se dividen rápidamente, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesada y ligera experimentan una alta tasa de mutación puntual, mediante un proceso llamado hipermutación somática (SHM). La SHM es un mecanismo celular mediante el cual el sistema inmune se adapta a los nuevos elementos extraños que lo confrontan y es un componente importante del proceso de maduración por afinidad. La SHM diversifica los receptores de células B utilizados para reconocer antígenos y permite que el sistema inmunitario adapte su respuesta a nuevas amenazas durante la vida de un organismo. La hipermutación somática implica un proceso programado de mutación que afecta las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. La SHM da como resultado aproximadamente un cambio de nucleótido por gen variable, por división celular. Como consecuencia, cualquier célula B hija adquirirá ligeras diferencias de aminoácidos en los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos. Esto sirve para aumentar la diversidad del conjunto de anticuerpos e impacta la afinidad de unión al antígeno del anticuerpo. Algunas mutaciones puntuales darán como resultado la producción de anticuerpos que tienen una menor afinidad con su antígeno que el anticuerpo original, y algunas mutaciones generarán anticuerpos con una mayor afinidad. Las células B que expresan anticuerpos de mayor afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal de supervivencia durante las interacciones con otras células, mientras que las que tienen anticuerpos de menor afinidad no, y morirán por apoptosis. Por lo tanto, las células B que expresan anticuerpos con una mayor afinidad por el antígeno superarán a las que tienen afinidades más débiles por la función y la supervivencia. El proceso de generación de anticuerpos con afinidades de unión aumentadas se llama maduración por afinidad. La maduración por afinidad ocurre después de la recombinación V (D) J, y depende de la ayuda de las células T colaboradoras.

Los genes de anticuerpos también se reorganizan en un proceso llamado cambio de clases, que cambia la base de la cadena pesada a otra. Esto crea un isotipo diferente del anticuerpo a la vez que conserva la región variable específica del antígeno, permitiendo así que un solo anticuerpo sea utilizado por varias partes diferentes del sistema inmune.