11.7D: Conmutación de Clase de Isotipo

El cambio de clase de isotipo es un mecanismo biológico que cambia la producción de anticuerpos de una clase a otra en una célula B.

Objetivos de aprendizaje

• Describir el proceso de recombinación de cambio de clase que da como resultado cambios en la cadena pesada de anticuerpo

Puntos Clave

• El isotipo de anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y activación celular. Las células B inmaduras nunca han sido expuestas a un antígeno y se conocen como células B sin tratamiento previo. Las células B comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y vuelven a la célula B 'madura' y lista para responder al antígeno.
• Si las células B activadas se encuentran con moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y citocinas (ambos modulados por células T cooperadoras), se someten a un cambio de clase de anticuerpos para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE que tienen roles definidos en el sistema inmune.
• Durante la recombinación de cambio de clase se cambia la porción de región constante de la cadena pesada de anticuerpo, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual; por lo tanto, el cambio de clase no afecta la especificidad del antígeno.
• El anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras. Esto permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (por ejemplo, IgG1, IgG2, etc.).

Términos Clave

• isotipo: Los anticuerpos pueden venir en diferentes variedades conocidas como isotipos, las cuales se refieren a las variaciones o diferencias genéticas en las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo.
• recombinación por cambio de clase: Un mecanismo biológico que cambia la producción de anticuerpos de una clase a otra de una célula B; por ejemplo, de un isotipo llamado IgM a un isotipo llamado IgG.

Conmutación de clase de isotipo

Los anticuerpos pueden venir en diferentes variedades, conocidas como isotipos o clases. En los mamíferos placentarios hay cinco isotipos de anticuerpos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Cada uno de ellos se nombra con un prefijo “Ig” que significa inmunoglobulina (otro nombre para anticuerpo) y difieren en sus propiedades biológicas, ubicaciones funcionales y capacidad para tratar diferentes antígenos.

El isotipo de anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y activación celular. Las células B inmaduras, que nunca han sido expuestas a un antígeno, se conocen como células B sin tratamiento previo y expresan solo el isotipo IgM en una forma unida a la superficie celular. Las células B comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez; la coexpresión de ambos isotipos de inmunoglobulina vuelve a la célula B 'madura' y lista para responder a un antígeno. La activación de las células B sigue al acoplamiento de la molécula de anticuerpo unida a la célula con un antígeno, lo que hace que la célula se divida y se diferencie en una célula productora de anticuerpos, llamada célula plasmática. En esta forma activada, la célula B comienza a producir anticuerpos en una forma secretada en lugar de una forma unida a membrana. Si estas células B activadas se encuentran con moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y citocinas (ambos modulados por células T cooperadoras), se someten a un cambio de clase de anticuerpos para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE (de IgM o IgD) que tienen roles definidos en el sistema inmune.

El cambio de clase de inmunoglobulina (o cambio de isotipo, o conmutación isotípica, o recombinación de cambio de clase (CSR)) es un mecanismo biológico que cambia la producción de anticuerpos de una clase a otra por parte de una célula B; por ejemplo, de un isotipo llamado IgM a un isotipo llamado IgG. Durante este proceso, se cambia la porción de región constante de la cadena pesada de anticuerpo, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos “constante” y “variable” se refieren a cambios o falta de los mismos entre anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos). Dado que la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras. Esto permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (por ejemplo, IgG1, IgG2, etc.).

La conmutación de clase se produce mediante un mecanismo llamado unión de recombinación de conmutación de clase (CSR). La recombinación de cambio de clase es un mecanismo biológico que permite que la clase de anticuerpo producida por una célula B activada cambie durante un proceso conocido como isotipo o cambio de clase. Durante la CSR, porciones del locus anticuerpo-cadena pesada se eliminan del cromosoma, y los segmentos génicos que rodean la porción eliminada se vuelven a unir para retener un gen de anticuerpo funcional que produce anticuerpo de un isotipo diferente. Las roturas bicatenarias se generan en el ADN en motivos de nucleótidos conservados, llamadas regiones de conmutación (S), que están aguas arriba de los segmentos génicos que codifican las regiones constantes de las cadenas pesadas de anticuerpos; estas ocurren adyacentes a todos los genes de la región constante de la cadena pesada con la excepción de la cadena δ. El ADN se mella y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas, incluyendo la desaminasa inducida por activación (citidina) (AID), uracilo ADN glicosilasa y apirímidicas/apurínicas (AP) -endonucleasas. El ADN intermedio entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando exones no deseados de la región constante de la cadena pesada μ o δ y permitiendo la sustitución de un segmento génico de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso llamado unión de extremos no homólogos (NHEJ) para unir el exón de dominio variable al exón de dominio constante aguas abajo deseado de la cadena pesada de anticuerpo. En ausencia de unión de extremos no homólogos, los extremos libres del ADN pueden volver a unirse por una vía alternativa sesgada hacia uniones de microhomología. Con la excepción de los genes μ y δ, solo una clase de anticuerpo es expresada por una célula B en cualquier momento.

Figura: Recombinación de conmutación de clase: Mecanismo de recombinación de conmutación de clase que permite la conmutación de isotipos en células B activadas.