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7.3B: Replicación de ADN en eucariotas

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    Objetivos de aprendizaje

    • Describir cómo se replica el ADN en eucariotas

    Debido a que los genomas eucariotas son bastante complejos, la replicación del ADN es un proceso muy complicado que involucra varias enzimas y otras proteínas. Se presenta en tres etapas principales: iniciación, elongación y terminación. La replicación del ADN en eucariotas ocurre en tres etapas: iniciación, elongación y terminación, las cuales son asistidas por varias enzimas.

    Iniciación

    El ADN eucariota se une a proteínas conocidas como histonas para formar estructuras llamadas nucleosomas. Durante la iniciación, el ADN se hace accesible a las proteínas y enzimas involucradas en el proceso de replicación. Existen localizaciones cromosómicas específicas llamadas orígenes de replicación donde comienza la replicación. En algunos eucariotas, como las levaduras, estas localizaciones se definen por tener una secuencia específica de pares de bases a los que se unen las proteínas de iniciación de la replicación. En otros eucariotas, como los humanos, no parece haber una secuencia consensuada para sus orígenes de replicación. En cambio, las proteínas de iniciación de la replicación podrían identificar y unirse a modificaciones específicas a los nucleosomas en la región de origen.

    Ciertas proteínas reconocen y se unen al origen de replicación y luego permiten que las otras proteínas necesarias para la replicación del ADN se unan a la misma región. Se dice que las primeras proteínas que se unen al ADN “reclutan” a las otras proteínas. Dos copias de una enzima llamada helicasa se encuentran entre las proteínas reclutadas para el origen. Cada helicasa se desenrolla y separa la hélice de ADN en ADN monocatenario. A medida que el ADN se abre, se forman estructuras en forma de Y llamadas horquillas de replicación. Debido a que dos helicasas se unen, se forman dos bifurcación de replicación en el origen de la replicación; estas se extienden en ambas direcciones a medida que la replicación avanza creando una burbuja de replicación. Existen múltiples orígenes de replicación en el cromosoma eucariota que permiten que la replicación se produzca simultáneamente en cientos a miles de ubicaciones a lo largo de cada cromosoma.

    imagen
    Figura: Formación de Horquilla de Replicación: Se forma una horquilla de replicación por la apertura del origen de replicación; la helicasa separa las cadenas de ADN. Un cebador de ARN es sintetizado por primasa y es alargado por la ADN polimerasa. En la cadena principal, solo se necesita un único cebador de ARN, y el ADN se sintetiza continuamente, mientras que en la hebra rezagada, el ADN se sintetiza en tramos cortos, cada uno de los cuales debe comenzar con su propio cebador de ARN. Los fragmentos de ADN están unidos por ADN ligasa (no mostrada).

    Alargamiento

    Durante la elongación, una enzima llamada ADN polimerasa agrega nucleótidos de ADN al extremo 3' de la cadena de polinucleótidos recién sintetizada. La cadena molde especifica cuál de los cuatro nucleótidos de ADN (A, T, C o G) se agrega en cada posición a lo largo de la nueva cadena. Solo el nucleótido complementario al nucleótido molde en esa posición se agrega a la nueva cadena.

    La ADN polimerasa contiene un surco que le permite unirse a un ADN molde monocatenario y viajar un nucleótido a la vez. Por ejemplo, cuando la ADN polimerasa se encuentra con un nucleótido de adenosina en la cadena molde, agrega una timidina al extremo 3' de la cadena recién sintetizada, y luego se mueve al siguiente nucleótido en la cadena molde. Este proceso continuará hasta que la ADN polimerasa llegue al final de la cadena molde.

    La ADN polimerasa no puede iniciar la síntesis de nuevas cadenas; solo agrega nuevos nucleótidos en el extremo 3' de una cadena existente. Todas las cadenas de polinucleótidos recién sintetizadas deben ser iniciadas por una ARN polimerasa especializada llamada primasa. La primasa inicia la síntesis de polinucleótidos y mediante la creación de una cadena de polinucleótido de ARN corta complementaria a la cadena de ADN molde. Este tramo corto de nucleótidos de ARN se denomina cebador. Una vez que el cebador de ARN se ha sintetizado en el ADN molde, la primasa sale y la ADN polimerasa extiende la nueva cadena con nucleótidos complementarios al ADN molde.

    Finalmente, los nucleótidos de ARN en el cebador se eliminan y se reemplazan con nucleótidos de ADN. Una vez terminada la replicación del ADN, las moléculas hijas están hechas completamente de nucleótidos continuos de ADN, sin porciones de ARN.

    Los hilos principales y rezagados

    La ADN polimerasa solo puede sintetizar nuevas cadenas en la dirección 5' a 3'. Por lo tanto, las dos hebras recién sintetizadas crecen en direcciones opuestas porque las hebras plantilla en cada horquilla de replicación son antiparalelas. La “cadena principal” se sintetiza continuamente hacia la horquilla de replicación a medida que la helicasa desenrolla el ADN bicatenario molde.

    La “hebra rezagada” se sintetiza en la dirección que se aleja de la horquilla de replicación y lejos de la helicasa de ADN se desenrolla. Esta hebra rezagada se sintetiza en trozos porque la ADN polimerasa solo puede sintetizar en la dirección 5' a 3', y así se encuentra constantemente con la nueva cadena previamente sintetizada. Las piezas se denominan fragmentos de Okazaki, y cada fragmento comienza con su propio cebador de ARN.

    Terminación

    Los cromosomas eucariotas tienen múltiples orígenes de replicación, los cuales inician la replicación casi simultáneamente. Cada origen de replicación forma una burbuja de ADN duplicado a cada lado del origen de replicación. Finalmente, la hebra principal de una burbuja de replicación alcanza la hebra rezagada de otra burbuja, y la hebra rezagada alcanzará el extremo 5′ del fragmento anterior de Okazaki en la misma burbuja.

    La ADN polimerasa se detiene cuando alcanza una sección del molde de ADN que ya se ha replicado. Sin embargo, la ADN polimerasa no puede catalizar la formación de un enlace fosfodiéster entre los dos segmentos de la nueva cadena de ADN y cae. Estas secciones no unidas de la cadena principal de azúcar-fosfato en una cadena de ADN completamente replicada se denominan mellas.

    Una vez que se han replicado todos los nucleótidos molde, el proceso de replicación aún no ha terminado. Los cebadores de ARN necesitan ser reemplazados por ADN, y las mellas en la cadena principal de azúcar-fosfato deben conectarse.

    El grupo de enzimas celulares que eliminan los cebadores de ARN incluyen las proteínas FEN1 (flap endonulcase 1) y RNasa H. Las enzimas FEN1 y RNasa H eliminan los cebadores de ARN al inicio de cada cadena líder y al inicio de cada fragmento de Okazaki, dejando huecos de ADN molde no replicado. Una vez retirados los cebadores, una ADN polimerasa flotante aterriza en el extremo 3' del fragmento de ADN anterior y extiende el ADN sobre el hueco. Sin embargo, esto crea nuevas mellas (cadena principal de azúcar-fosfato no conectada).

    En la etapa final de replicación del ADN, la enyzme ligasa se une a las cadenas principales de azúcar-fosfato en cada sitio de mella. Después de que la ligasa haya conectado todas las mellas, la nueva cadena es una cadena de ADN larga y continua, y la molécula de ADN hija está completa.

    Replicación de ADN: Este es un clip de una producción de PBS llamada “ADN: El secreto de la vida”. Detalla las últimas investigaciones (a partir de 2005) sobre el proceso de replicación del ADN.

    Puntos Clave

    • Durante el inicio, las proteínas se unen al origen de replicación mientras que la helicasa desenrolla la hélice del ADN y se forman dos horquillas de replicación en el origen de la replicación.
    • Durante la elongación, se agrega una secuencia de cebador con nucleótidos de ARN complementarios, que luego se reemplazan por nucleótidos de ADN.
    • Durante el alargamiento la hebra delantera se realiza continuamente, mientras que la hebra rezagada se realiza en piezas llamadas fragmentos de Okazaki.
    • Durante la terminación, los cebadores se retiran y se reemplazan con nuevos nucleótidos de ADN y la cadena principal se sella con ADN ligasa.

    Términos Clave

    • origen de replicación: una secuencia particular en un genoma en el que se inicia la replicación
    • cadena principal: la cadena molde de la doble hélice de ADN que está orientada de manera que la horquilla de replicación se mueva a lo largo de ella en la dirección 3' a 5′
    • hebra rezagada: la hebra de la doble hélice de ADN molde que está orientada de manera que la horquilla de replicación se mueva a lo largo de ella de una manera de 5' a 3'

    LICENCIAS Y ATRIBUCIONES

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