7.9: Bioquímica de Sustancias Tóxicas y Química Toxicológica

Uno de los aspectos más importantes de la bioquímica que es importante en la química verde es la forma en que los organismos tratan bioquímicamente con sustancias tóxicas. Hay dos aspectos principales de esto. Uno de ellos son los cambios bioquímicos en sustancias tóxicas en el sistema de un organismo incluyendo la desintoxicación de tales sustancias y en algunos casos la conversión de compuestos no tóxicos en compuestos tóxicos. El segundo es el modo bioquímico de acción de las sustancias tóxicas a través del cual ejercen un efecto tóxico. La química toxicológica es la ciencia que se ocupa de la naturaleza química y las reacciones de las sustancias tóxicas, incluidos sus orígenes, usos y aspectos químicos de exposición, destino y eliminación. ² La química toxicológica aborda las relaciones entre las propiedades químicas y las estructuras moleculares de las moléculas y sus efectos toxicológicos. La Figura 7.11 ilustra la definición de química toxicológica. En esta sección se analizan los aspectos bioquímicos de la química toxicológica. La toxicología, en sí misma, y otros detalles relativos a la química toxicológica están cubiertos en el Capítulo 17.

Figura 7.11. La química toxicológica es la ciencia bioquímica de las sustancias tóxicas y sus precursores. La química toxicológica relaciona la naturaleza y las reacciones de estas sustancias con la toxicología

Bioquímica de Toxicantes y Protóxicos

En algunos casos una sustancia tóxica que ingresa al sistema de un organismo vivo permanece inalterada hasta que reacciona para provocar un efecto tóxico. Este es el caso del monóxido de carbono, CO, que ingresa al torrente sanguíneo a través de los pulmones y se une con la hemoglobina de la sangre para evitar la transferencia de oxígeno a los tejidos. En otro caso los tóxicos o sus precursores metabólicos (protóxicos) reaccionan de manera que pueden hacerlos más tóxicos o que los desintoxican y facilitan su eliminación del organismo. Los compuestos xenobióticos son aquellos que normalmente son extraños a los organismos vivos. Algunas de las sustancias más tóxicas, como la toxina producida por la bacteria Botulinus o el veneno de la mortal víbora taipan interior australiana, se encuentran entre las sustancias más tóxicas conocidas. “Toxicante” se usa aquí como término para referirse a sustancias tóxicas y sus precursores incluyendo tanto materiales xenobióticos como los de organismos naturales. “El cuerpo” se utiliza para referirse al cuerpo humano, pero también se aplica a otros organismos.

De particular importancia en el metabolismo de los tóxicos es el metabolismo xenobiótico intermediario que da como resultado la formación de especies algo transitorias que son diferentes tanto de las ingeridas como del producto final que se excreta. Los metabolitos intermedios pueden tener efectos toxicológicos significativos. Los tóxicos y protóxicos en general son accionados por enzimas que normalmente actúan sobre un sustrato endógeno, un material que se encuentra en el cuerpo de forma natural. Por ejemplo, la enzima monooxigenasa que contiene flavina actúa sobre la cisteamina endógena para convertirla en cistamina, pero también funciona para oxidar compuestos xenobióticos de nitrógeno y azufre.

Los tóxicos se someten a biotransformación como resultado de la acción enzimática, generalmente reacciones de Fase I y Fase II definidas a continuación. Algunas transformaciones no enzimáticas también son importantes, incluyendo la unión de compuestos con especies bioquímicas endógenas sin un catalizador enzimático, hidrólisis en medios fluidos corporales o procesos de oxidación/reducción.

La probabilidad de metabolismo enzimático en el cuerpo depende de las propiedades físicas y químicas de la especie. Los compuestos altamente polares, como los que forman iones fácilmente, tienen menos probabilidades de ingresar al sistema corporal y generalmente se excretan rápidamente. Por lo tanto, dichos compuestos no están disponibles, o solo están disponibles por un corto tiempo, para el metabolismo enzimático. Los compuestos volátiles, como el diclorometano o el éter dietílico, son expulsados tan rápidamente de los pulmones que el metabolismo enzimático es menos probable. Esto deja como los candidatos más probables para reacciones metabólicas enzimáticas compuestos lipofílicos no polares, aquellos que son relativamente menos solubles en fluidos biológicos acuosos y más atraídos por especies lipídicas. De estos, los que son resistentes al ataque enzimático (PCB, por ejemplo) tienden a bioacumularse en el tejido lipídico.

Las especies xenobióticas pueden metabolizarse en muchos tejidos y órganos del cuerpo. El hígado es de particular importancia porque los materiales que ingresan a la circulación sistémica desde el tracto gastrointestinal primero deben atravesar el hígado. Como parte de la defensa del organismo contra la entrada de especies xenobióticas, los sitios más destacados del metabolismo xenobiótico son los asociados con la entrada al cuerpo, como la piel y los pulmones. La pared intestinal a través de la cual las especies xenobióticas ingresan al cuerpo desde el tracto gastrointestinal también es un sitio de metabolismo significativo de compuestos xenobióticos.

Reacciones de Fase I y Fase II

El metabolismo de las sustancias tóxicas puede dividirse en dos fases. Las reacciones de fase I normalmente consisten en la unión de un grupo funcional, generalmente acompañada de oxidación. Por ejemplo, el benceno, C ₆ H ₆, (ver Capítulo 6, Sección 6.2) se oxida en el organismo por la acción del sistema enzimático del citocromo P-450 como se muestra en la Figura 7.12.

Figura 7.12. Reacción de fase I de benceno para producir epóxido de benceno intermedio reactivo que se reorganiza para producir fenol tóxico

El producto de oxidación de Fase I del benceno es fenol, una sustancia tóxica. Un intermedio reactivo en el proceso es el epóxido de benceno, que interactúa con biomoléculas para causar efectos tóxicos. El producto de oxidación de fenol Fase I del benceno puede sufrir una segunda reacción, una reacción de Fase II en la que se enlaza con un agente de conjugación que es endógeno a (producido naturalmente por) el organismo, como el glucurónido (Figura 7.13).

Si bien las reacciones de Fase I y Fase II generalmente actúan para hacer que las sustancias xenobióticas sean más solubles en agua, más fácilmente eliminadas del organismo y menos tóxicas, en algunos casos ocurre lo contrario y los procesos metabólicos hacen que las sustancias sean más tóxicas. La mayoría de los carcinógenos humanos conocidos (agentes cancerígenos) en realidad son producidos por procesos bioquímicos en el cuerpo a partir de sustancias precursoras no cancerígenas.

Efectos Bioquímicos y Tóxicos de Tóxicos

Las sustancias tóxicas, que como se señaló anteriormente, a menudo son producidas por procesos metabólicos a partir de precursores no tóxicos, producen una respuesta tóxica al actuar sobre un receptor en el organismo. Por lo general, un receptor es una enzima que es esencial para alguna función en el cuerpo. Como consecuencia de la unión del receptor al tóxico se produce un efecto bioquímico. Un ejemplo común de un efecto bioquímico ocurre cuando un tóxico se une a una enzima de tal manera que la enzima unida puede ser inhibida de llevar a cabo su función normal. Como resultado de un efecto bioquímico, existe una respuesta, como una respuesta conductual o fisiológica, que constituye el efecto tóxico real observado. Enzima acetilcolinesterasa inhibida por la unión al gas nervioso Sarin puede fallar en detener los impulsos nerviosos en los procesos respiratorios, lo que lleva a la asfixia. Los fenómenos recién descritos ocurren en la fase dinámica de acción tóxica como se resume en la Figura 7.14.

Figura 7.13. Reacción de Fase II en la que el fenol se conjuga con glucurónido, un agente de conjugación endógeno.

Figura 7.14. La fase dinámica de acción tóxica en la que un tóxico interactúa con un receptor endógeno dando lugar a cambios bioquímicos que afectan negativamente a un organismo

Química Toxicológica y Sistema Endocrino Las glándulas endocrinas y las hormonas que producen (ver Sección 7.5 y Figura 7.6) son importantes en la consideración de la química toxicológica, la química verde y la sustentabilidad. De particular importancia son las sustancias a las que los organismos se exponen a través de su entorno, alimentos y agua potable que tienen el potencial de interrumpir las actividades cruciales de las glándulas endocrinas que regulan el metabolismo y las funciones reproductivas de los organismos. Los agentes hormonalmente activos exhiben actividad similar a la hormona que puede ser perjudicial. Más comúnmente se trata de sustancias estrogénicas que actúan como la hormona sexual femenina estrógeno. Algunos de estos sobreviven a los procesos de tratamiento de agua. Al descargar a las aguas receptoras afectan a los organismos acuáticos y potencialmente pueden meterse en el agua que beben los humanos. Entre tales sustancias se encuentran el estrógeno, una hormona sexual endógena; el 17a-etinilestradiol, un ingrediente de los anticonceptivos orales; y los químicos de fuentes industriales y de consumo que imitan al estrógeno. Las sustancias estrogénicas de fuentes artificiales se denominan xenoestrógenos e incluyen antioxidantes, bisfenol A, dioxinas, PCB, fitoestrógenos (de plantas), algunos pesticidas (clordecona, dieldrina, DDT y sus metabolitos, metoxicloro, toxafeno), conservantes y ésteres de ácido ftálico (butilbencilo ftalato).

La práctica de la química verde minimiza la producción y uso de xenoestrógenos e intenta impedir su introducción en el ambiente. Existe una necesidad particular para el desarrollo de alternativas a los plastificantes xenoestrogénicos de bisfenol A y ftalato. Estas sustancias mejoran las propiedades de los plásticos y como moléculas mucho más pequeñas que las del polímero plástico tienden a entrar en el medio ambiente y la cadena alimentaria. La modificación de la formulación de polímero plástico para dar las propiedades deseadas sin la necesidad de aditivos plastificantes sería especialmente deseable.