4.3: Herramientas y Tecnologías en Toxicología de Sistemas
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- 1: Comprender las herramientas y tecnologías utilizadas en la toxicología de sistemas, el concepto de efectos adversos y las vías de resultados adversos.
Herramientas y Tecnologías
1. Herramientas a nivel molecular: Tecnologías ómicas como genómica, protémica, metabolimica.
2. Las herramientas a nivel celular incluyen sistemas de modelos in vitro de alto rendimiento altamente refinados.
3. Softwares de modelado que pueden utilizar datos in vitro y traducirlos matemáticamente en información relevante in vivo utilizando modelos farmacocinéticos (PK) o farmacocinéticos basados en fisiológicamente (PBPK). Esto se conoce como extrapolación in vitro a in vivo (IVIVE).
4. Softwares de modelado que pueden realizar sofisticados escalamientos de especies (predicción de parámetros humanos a partir de especies no clínicas como rata, perro, mono, etc.)
5. Herramientas de evaluación de riesgos y modelos de exposición que permiten calcular el peligro y el riesgo en poblaciones en un conjunto y subpoblaciones específicas.
Pruebas de Toxicidad en Químicos vs.
Las pruebas de toxicidad basadas en regulaciones son diferentes para compuestos basados en productos farmacéuticos versus compuestos químicos y agroquímicos. La evaluación de la seguridad no clínica de los productos farmacéuticos se rige por las diferentes etapas de desarrollo del fármaco, mientras que el requerimiento de datos toxicológicos para productos químicos/agroquímicos se basa en la cantidad (tonelaje) producida. Si bien la mayoría de los compuestos farmacéuticos se someten a extensas pruebas de toxicidad animal, hoy en día hay miles de químicos en el comercio que se han sometido a pruebas muy limitadas o sin toxicidad Para atender esto se están poniendo en acción varios mandatos gubernamentales.
Iniciativas y mandatos gubernamentales para las pruebas de toxicidad del siglo XXI
- En Europa, la Autorización de Evaluación de Registro y Restricción de Químicos (REACH) se implementó inicialmente en 2007.
- Esto alteró sustancialmente las pruebas de seguridad realizadas en productos químicos nuevos y existentes.
- En Estados Unidos también están en marcha varias iniciativas para aumentar las pruebas de seguridad en cada vez más productos químicos, lo que aumentaría el costo de las evaluaciones de seguridad astronómicamente.
- Se ha estimado directamente que las regulaciones bajo REACH cuestan a la industria más de 4.2 mil millones de dólares (Brown, 2003).
Pruebas de toxicidad del siglo XXI
Las pruebas de toxicidad tradicionales implican el uso de muchos animales y es un proceso extremadamente costoso y lento. Con el fin de abordar la gran cantidad de productos químicos no probados, la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) inició el programa ToxCast. El Programa ToxCast es un programa de cribado de alto rendimiento que permitiría priorizar los productos químicos para que los recursos puedan canalizar hacia aquellos químicos que tienen el mayor riesgo para la seguridad humana.
EL PROGRAMA TOXCAST
El programa ToxCast desarrolló y utilizó ensayos automatizados in vitro (para probar los efectos de las sustancias químicas en diversos procesos biológicos utilizando células vivas, proteínas aisladas, etc.). Los diseños del ensayo incluyeron criterios de valoración tales como citotoxicidad, actividad enzimática, endpoints endocrinos, expresión génica, etc. Se evaluaron un total de aproximadamente 600 puntos finales.
La mayor pregunta a responder fue qué tan relevantes fueron estos datos para la seguridad humana y cómo utilizar esta formación in vitro para predecir la seguridad humana.
Figura\(\PageIndex{2}\): Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental — NIH, 50 Aniversario
La perspectiva general
Los ensayos in vitro pueden ser relevantes a la luz del hecho de que los procesos generales de la toxicología están realmente mediados por perturbaciones moleculares y celulares. Sin embargo, el panorama general a nivel de organismo completo incluye varios otros factores complejos como la farmacocinética del compuesto, el metabolismo, el aclaramiento, etc. Esta brecha podría llenarse utilizando herramientas de modelado computacional que utilizarían los datos in vitro e integrarlos en la fisiología humana con la ayuda de modelos farmacocinéticos (PK) o farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK).
Comprensión del concepto de efectos vs. efectos adversos
Para realizar evaluaciones de seguridad es importante entender el concepto de “efectos adversos” versus simplemente “efectos”. También es importante comprender la importancia de la relevancia biológica de los ensayos moleculares aislados in vitro en lo que respecta a todo el organismo.
Se han desarrollado Vías de Resultados Adversos (AOP) para tratar de vincular el evento causal de inicio molecular con una serie de procesos intermedios a nivel celular que finalmente conducen a un resultado adverso (AO) en todo el organismo que puede ser utilizado con fines de evaluación de seguridad.
Vías de resultados adversos
El programa AOP fue lanzado por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) en 2012. El objetivo fue vincular el evento inicial molecular principal con la toxicidad fenotípica/funcional/efecto adverso a nivel organismo.
Uso del enfoque de toxicología de sistemas para predicciones de toxicidad
Los eventos de iniciación molecular podrían usarse en la selección de ensayos in vitro que podrían tener un posible potencial para predecir toxicidad a nivel de organismo completo.
Tema 3: Puntos Clave
En esta sección, exploramos los siguientes puntos principales:
- 1: Herramientas y Tecnologías, utilizadas en el campo de la toxicología de sistemas.
- 2: Concepto de efectos adversos y AOP.
1. El programa ToxCast utiliza ¿qué tipo de ensayos?
In vivo
En silico
In vitro
Ninguna de las anteriores
- Contestar
-
in vitro
2. Programa Vía de Resultados Adversos (AOP) fue lanzado por...
Programa Nacional de Toxicología (NTP)
Instituto Nacional de Salud (NIH)
Agencia de Protección Ambiental (EPA)
Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico
- Contestar
-
Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico