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2: Las vías de reacción de las enzimas de zinc y los catalizadores biológicos relacionados

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    I. Introducción

    Este capítulo trata de metaloenzimas en las que el metal actúa principalmente como un ácido de Lewis; es decir, el metal no cambia su estado de oxidación ni, en general, sus ligandos proteicos. Los cambios en la esfera de coordinación pueden ocurrir en el lado expuesto al solvente. El sustrato interactúa con residuos proteicos dentro de la cavidad activa y/o con el ión metálico para ser activado, de manera que la reacción pueda ocurrir. En estas circunstancias, las reacciones catalizadas implican, como etapas centrales con vías de reacción a menudo complejas, los siguientes procesos de ruptura y/o formación de enlaces:

    \(\tag{2.1}\)

    Hidrólisis de péptidos

    \(\tag{2.2}\)

    Hidrólisis de éster carboxílico

    \(\tag{2.3}\)

    Hidrólisis de éster fosfórico

    \(\tag{2.4}\)

    Adición Nucleofílica de OH - y H -

    El esquema (2.3) también se refiere a las reacciones que necesitan hidrólisis de ATP para promover reacciones endoenergéticas. También trataremos brevemente la coenzima B 12; se trata de un complejo de cobalto (III) que, al interactuar con varias proteínas, produce un radical R-CH 2 por ruptura homolítica del enlace Co-C de la siguiente manera:

    \(\tag{2.5}\)

    Después de que se forma un radical R-CH 2, inicia una reacción radical. Este es el único sistema que tratamos en el que cambia el estado de oxidación.

    IV. Elucidación de las relaciones estructura-función: anhidrasa carbónica como ejemplo

    1. Acerca de la Enzima

    2. Cinética de equilibrio y estado estacionario del CO 2 /HCO 3 catalizado por anhidrasa carbónica - Interconversión

    3. ¿Qué Aprendemos de la Sustitución de Cobalto?

      1. Equilibrios ácido-base
      2. Geometrías de Coordinación
      3. Agua Coordinada y RMN
      4. Dependencia del pH de la unión a inhibidores

    4. ¿Qué Aprendemos de la Sustitución de Cobre?

    5. ¿Qué Aprendemos de la Sustitución de Manganeso y Cadmio?

    6. Mecanismo Catalizador

    7. Química del modelo

    V. Otros Mecanismos Enzimáticos y Química Modelo

    1. Hidrólisis de péptidos

    2. Hidrólisis de ésteres y transferencia de fosforilo

    3. Adición Nucleofílica de OH - y H -

    4. Transferencia de Grupo y Vitamina B 12

      1. Enzimas de transferencia grupal
      2. Las enzimas dependientes de B 12

    VI. Perspectivas

    Aunque se sabe mucho sobre las características biofísicas de los diversos derivados enzimáticos mencionados en este capítulo, todavía estamos lejos de comprender claramente sus mecanismos de acción, especialmente si tomamos en consideración el papel de cada residuo de aminoácido dentro de la cavidad del sitio activo. Aunque podemos discutir con éxito por qué ciertos iones metálicos se utilizan en ciertas reacciones biológicas, todavía no sabemos por qué el níquel (II), por ejemplo, está involucrado en la hidrólisis enzimática de la urea. 199,200 Si nos conformamos con las explicaciones dadas en las Secciones III.A o V.D, necesitaríamos compuestos modelo que sean buenos catalizadores y realicen el trabajo en varios pasos. Este último requisito haría que los diversos modelos fueran mucho más interesantes, y representaría un nuevo objetivo en la investigación de la relación estructura-función de moléculas catalíticamente activas. De hecho, la síntesis de polipéptidos grandes puede, en principio, proporcionar tales modelos. En este sentido necesitamos saber más sobre el plegamiento de proteínas, para lo cual las técnicas emergentes como la gráfica por computadora de proteínas y la dinámica molecular son muy prometedoras.

    Las modificaciones químicas de proteínas como la alquilación de carboxilato 124,201 o histidina 202 residuos se han realizado durante mucho tiempo. Un enfoque más nuevo para modelar la función de una proteína, y comprender el papel del sitio activo, implica escindir parte de una proteína natural a través de procedimientos enzimáticos o químicos, y luego reemplazarla con un polipéptido sintético. El uso de técnicas modernas de genética molecular ha permitido que la mutagénesis dirigida al sitio se convierta en principio en una técnica muy poderosa para cambiar un solo residuo en una cavidad. La mutagénesis dirigida al sitio es un enfoque muy popular, y su principal limitación con respecto a la ruta del polipéptido sintético es que solo se pueden usar aminoácidos naturales (aparte de las dificultades técnicas en ambos enfoques). Se han obtenido pequeñas cantidades de mutantes dirigidos al sitio para CPA 125-127 y AP, 203 mientras que la expresión de CA 204,205 es ahora satisfactoria.

    Las predicciones de los cambios en la estructura necesarios para afectar la vía de reacción se pueden hacer hoy en día con la ayuda de computadoras. La ocurrencia del cambio predicho se puede verificar mediante análisis de rayos X y RMN. Esta última espectroscopia es hoy bien reconocida como capaz de proporcionar información estructural sobre proteínas pequeñas (\(\leq\)20 kDa) a través de técnicas bidimensionales o tridimensionales. 206-208 Estas técnicas se están aplicando cada vez más a las metaloproteínas paramagnéticas como muchas de las aquí discutidas. 208,209 La ventaja de manejar una metaloproteína paramagnética es que podemos analizar señales desviadas lejos de sus posiciones diamagnéticas, que corresponden a protones cercanos al ión metálico, 69 incluso para proteínas más grandes. Es posible monitorear las distancias entre dos o más protones bajo diversas condiciones, como después de la adición de inhibidores o pseudosustratos, modificación química, o sustitución de un aminoácido específico.

    VII. Referencias

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    210. Recientemente, se ha utilizado 67 Zn como sonda relajante para monitorear la unión de cianuro enriquecido con 13 C al zinc en la anhidrasa carbónica (ver Sección IV.C).
    211. Los trabajos recientes sobre HCA II han mejorado la resolución a 1.54 Å (K. Hakan et al. , J. Mol. Biol. 227 (1993), 1192). Mutantes en las posiciones 143 (R. S. Alexander, S. K. Nair, y D. W. Christianson, Biochemistry 30 (1991), 11064) y 200 (1. F. Krebs et al., Biochemistry 30 (1991) ,9153; Y. Xue et al. , Proteins 15 (1993), 80) también se han caracterizado por métodos de rayos X.
    212. Un estudio de rayos X de los derivados cianato y cianuro de la enzima nativa ha demostrado que los aniones se asientan en la cavidad sin unirse al ion metálico (M. Lindahl, L.A. Svensson, y A. Liljas, Proteins 15 (1993), 177). Dado que se ha demostrado que NCO - interactúa con el centro paramagnético de cobalto (II), y se ha demostrado que el cianuro enriquecido en 13 C interactúa con 67 CA sustituidos con Zn (ver Referencia 67), parece que las estructuras en estado sólido y solución son sorprendentemente diferentes.
    213. Datos recientes de rayos X sobre el aducto de 1,2,4-triazol con HCA II confirman la unión H con Thr-200 (S. Mangani y A. Liljas, J. Mol. Biol. 232 (1993), 9).
    214. Un complejo HCO 3 - del mutante His-200 de HCA II ha sido estudiado por métodos de rayos X. Los datos son consistentes con que el oxígeno coordinado está protonado y unido por H a Thr-199 (Y. Xue et al. , Proteins 15 (1993), 80).

    Colaboradores y Atribuciones

    • Ivano Bertini (Universidad de Florencia, Departamento de Química)
    • Claudio Luchinat (Universidad de Bolonia, Instituto de Química Agrícola)

    2: Las vías de reacción de las enzimas de zinc y los catalizadores biológicos relacionados is shared under a not declared license and was authored, remixed, and/or curated by LibreTexts.