4.1: Sistemas Biológicos de Transporte de Dioxígeno

La mayoría de los organismos requieren oxígeno molecular para sobrevivir. El dioxígeno se utiliza en una gran cantidad de transformaciones bioquímicas, aunque la mayor parte se consume en la reacción

\[O_{2} + 4 H^{+} + 4 e^{-} \rightarrow 2H_{2}O \tag{4.1}\]

que es la etapa terminal (o primaria) de la fosforilación oxidativa (Capítulos 5 y 6). Para algunos animales pequeños y para plantas, donde la relación superficie-volumen es grande, se puede obtener un suministro adecuado de dioxígeno a partir de la simple difusión a través de las membranas celulares. El dioxígeno puede extraerse del aire o del agua; para las plantas que producen dioxígeno en la fotosíntesis, también está disponible endógenamente. Para otros organismos, particularmente aquellos con estilos de vida no pasivos, desde escorpiones hasta ballenas, la difusión no suministra suficiente dioxígeno para la respiración.

Un elegante sistema de tres componentes ha evolucionado para transportar dioxígeno desde regiones de alta abundancia, agua (al menos si está libre de agentes reductores contaminantes) y aire, a regiones de abundancia relativamente baja y alta demanda, las células interiores del organismo. Este proceso se ilustra en la Figura 4.1. ^1-3

Figura 4.1: Secuestro y transporte de oxígeno en el organismo generalizado Squarus squorur. La superficie de los pulmones o branquias suele ser 1-2 órdenes de magnitud mayor que la superficie externa del organismo.

El componente central es una proteína portadora de dioxígeno. En los tres portadores químicamente distintos que han evolucionado y se encuentran hoy en día, el sitio de unión al dioxígeno en la proteína, es decir, el llamado “sitio activo”, es un complejo ya sea de cobre o de hierro. ^4-6 Para las hemoglobinas, la familia de portadores de dioxígeno más ampliamente distribuida, se sabe desde hace mucho tiempo que el sitio activo consiste en un grupo de porfirina de hierro (hemo) embebido en la proteína. Casi todas las hemoglobinas comparten la estructura básica ilustrada en la Figura 4.2. ^7-12 La hemocianina ^13-15 y la hemeritrina, ^16-18 los otros dos portadores biológicos de dioxígeno, presentan pares de átomos de cobre y átomos de hierro, respectivamente, en los sitios activos.* Algunas propiedades básicas de estas metaloproteínas se resumen en la Tabla 4.1. ^4-6

Figura 4.2: Grupos hemo utilizados en la hemoglobina: (A) Protoporfirina IX (hemo b), (hemoglobinas y eritrocruorinas); (B) Clorohemo (clorocruorina); (C) La encapsulación de la molécula hemo en mioglobina. ^11a Reproducido con permiso de M. F. Perutz, Nature 228 (1970), 726-737.

Tabla 4.1: Características generales de las proteínas transportadoras de dioxígeno

Metaloproteína	Sitio activo de desoxicidad	Cambio de color deoxi → oxy	MW (Dalton)	# Subunidades	Subunidad MW promedio (Dalton)
Hemoglobinas
Vertebrados
Humano A	hemo Fe ^II	púrpura → rojo	64,000	4	16,000
Invertebrados
Eritrocruroína (Lumbricus terrestris, lombriz de tierra)	hemo Fe ^II	púrpura → rojo	hasta 3.3 x 10 ^6	192	17,000
Clorocruorn (Eudistylia vancouveri)	clorohemo Fe ^II	púrpura → verde	3.1 x 10 ^6	192	15,000
Hemocianinas
Molusco (Helix pomatia-\(\alpha\), caracol comestible)	Cu ^1.. Cu 1	incoloro → azul	-9 x 10 ^6	160	52,700
Artrópodo (Cancer magister, cangrejo)	Cu ^1.. Cu 1	incoloro → azul	-9 x 10 ^5	12	76,600
Hemeritrinas (Phascolopsis syn. golfingia gouldii)	Fe ^II. Fe ^II	incoloro → burdeos	108,000	8	13,500

---

* El uso del prefijo hem - es confuso. En este contexto el dobladillo connota sangre. Así, dado que la hemocianina y la hemeritrina carecen de un grupo hemo [una porfirina de hierro (II)], son metaloproteínas no hemo.

El segundo componente del sistema de transporte de dioxígeno facilita el secuestro de dioxígeno por la proteína portadora de dioxígeno. Los órganos especializados, como los pulmones en criaturas que respiran aire o las branquias en los peces, ofrecen una superficie muy grande al ambiente exterior con el fin de facilitar la difusión. El tercer componente es el sistema de entrega. El portador de oxígeno se disuelve o suspende en un líquido, llamado plasma sanguíneo o hemolinfa, que es bombeado por todo el animal por otro órgano especializado, el corazón, a través de una red de tubos, los vasos sanguíneos. En muchos organismos una proteína adicional de unión a dioxígeno, que almacena dioxígeno, se localiza en tejidos que están sujetos a una demanda repentina y alta de dioxígeno, como los músculos. Estas proteínas de almacenamiento de dioxígeno tienen el prefijo myo - (de la raíz griega mys para músculo). Así, para la proteína de transporte de dioxígeno hemeritrina existe una proteína de almacenamiento de dioxígeno químicamente similar, miohemeritrina. Para la familia de la hemoglobina la proteína de almacenamiento correspondiente se llama mioglobina. Curiosamente, algunos organismos que utilizan hemocianina como proteína de transporte de dioxígeno usan mioglobina como proteína de almacenamiento de dioxígeno.

En el centro del transporte biológico de dioxígeno se encuentran los complejos metálicos de transición de hierro o cobre. Para modelar tales sistemas, los químicos han preparado varios portadores de oxígeno sintéticos, especialmente de porfirinas de hierro y cobalto. En este capítulo se describen las estructuras y propiedades de los portadores de oxígeno biológicos y no biológicos, con especial atención a la familia de la hemoglobina. Esta familia ha sido estudiada con más detalle que cualquier otro grupo de proteínas, y como resultado existe una comprensión más profunda de las relaciones entre estructura, propiedades y función biológica (es decir, fisiología). El enfoque central de este capítulo es delinear las características químicas que determinan la afinidad de un sitio activo, especialmente una porfirina de hierro, por el oxígeno molecular. Para desarrollar este tema, primero se resumen los factores macroscópicos (termodinámicos y cinéticos) asociados con la unión y liberación de dioxígeno. La química no biológica del hierro y el cobre en presencia de dioxígeno se describe brevemente para dilucidar el papel clave que juega la proteína en el soporte del transporte de oxígeno al prevenir la oxidación irreversible del sitio de unión o de sus ligandos. El comportamiento macroscópico de los sistemas biológicos está relacionado con el cuadro microscópico que se ha desarrollado en los últimos 30 años a partir de estudios cristalográficos de rayos X y una miscelánea de sondas espectroscópicas del sitio de unión al oxígeno. Se examinan las relaciones entre la geometría y distribución de carga en el resto metal-dioxígeno y la naturaleza de las interacciones entre este resto y su entorno. Los portadores de dioxígeno no biológicos han demostrado ser particularmente útiles para proporcionar información estructural precisa y precisa, así como datos termodinámicos y cinéticos con los que se pueden contrastar los datos correspondientes de portadores biológicos de oxígeno.

La química bioinorgánica de la familia de ligantes de oxígeno de la hemoglobina es particularmente susceptible de estudio por medio de sistemas modelo de moléculas pequeñas: cuatro de los cinco ligandos que componen el sitio activo son proporcionados por un ligando tetradentado plano-cuadrado, el dianión protoporfirina IX (Figura 4.2). Un ligando axial en la hemoglobina, imidazol de un residuo de histidina, es proporcionado por la proteína, y el sexto sitio de coordinación restante está disponible para el ligando exógeno, por ejemplo, dioxígeno o monóxido de carbono. Así, un sistema modelo que se aproxime a la estereoquímica del sitio activo en la hemoglobina puede ensamblarse a partir de una porfirina de hierro (II) y un ligando, como imidazol o piridina. Por otro lado, en hemocianina y hemeritrina la mayoría de los ligandos son suministrados por la proteína. Por lo tanto, el ensamblaje de un sistema modelo que proporciona ligandos apropiados correctamente dispuestos alrededor del par de átomos metálicos plantea un desafío sintético importante, especialmente para la hemocianina, donde los detalles sobre el número, tipo y disposición de los ligandos han sido difíciles de establecer. Muchos aspectos de la química física, inorgánica y estructural que subyacen al transporte y utilización de oxígeno biológico (Capítulo 5) se han aclarado a través de sistemas modelo.