21.7: El Ciclo del Ácido Cítrico

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Objetivos de aprendizaje

Describir las reacciones del ciclo del ácido cítrico.
Describir la función del ciclo del ácido cítrico e identificar los productos producidos.

El grupo acetilo entra en una secuencia cíclica de reacciones conocidas colectivamente como el ciclo del ácido cítrico (o ciclo de Krebs o ciclo del ácido tricarboxílico [TCA]). El diseño cíclico de esta compleja serie de reacciones, que provocan la oxidación del grupo acetilo de acetil-CoA a dióxido de carbono y agua, fue propuesto por primera vez por Hans Krebs en 1937. (Fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1953.) La entrada de acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico es el inicio de la etapa III del catabolismo. El ciclo del ácido cítrico produce trifosfato de adenosina (ATP), dinucleótido reducido de nicotinamida adenina (NADH), dinucleótido de flavina adenina reducido (FADH ₂) e intermedios metabólicos para la síntesis de los compuestos necesarios.

Etapas del Ciclo del Ácido Cítrico

A primera vista, el ciclo del ácido cítrico parece bastante complejo (Figura\(\PageIndex{1}\)). Todas las reacciones, sin embargo, son de tipo familiar en química orgánica: hidratación, oxidación, descarboxilación e hidrólisis. Cada reacción del ciclo del ácido cítrico está numerada, y en la Figura\(\PageIndex{1}\), los dos átomos de carbono acetilo están resaltados en rojo. Cada intermedio en el ciclo es un ácido carboxílico, existiendo como anión a pH fisiológico. Todas las reacciones ocurren dentro de las mitocondrias, que son pequeños orgánulos dentro de las células de plantas y animales.

Figura\(\PageIndex{1}\): Reacciones del ciclo del ácido cítrico

En la primera etapa, el acetil-CoA ingresa al ciclo del ácido cítrico, y el grupo acetilo se transfiere al oxaloacetato, produciendo citrato. Obsérvese que esta etapa libera coenzima A. La reacción es catalizada por la citrato sintasa.
En el siguiente paso, la aconitasa cataliza la isomerización del citrato a isocitrato. En esta reacción, un alcohol terciario, que no se puede oxidar, se convierte en un alcohol secundario, que puede oxidarse en la siguiente etapa.
El isocitrato luego se somete a una reacción conocida como descarboxilación oxidativa debido a que el alcohol se oxida y la molécula se acorta en un átomo de carbono con la liberación de dióxido de carbono (descarboxilación). La reacción es catalizada por isocitrato deshidrogenasa, y el producto de la reacción es α-cetoglutarato. Una reacción importante ligada a esto es la reducción de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD ⁺) a NADH. El NADH es finalmente reoxidado, y la energía liberada es utilizada en la síntesis de ATP, como veremos.
El cuarto paso es otra descarboxilación oxidativa. Esta vez el α-cetoglutarato se convierte en succinil-CoA, y otra molécula de NAD ⁺ se reduce a NADH. El complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa cataliza esta reacción. Esta es la única reacción irreversible en el ciclo del ácido cítrico. Como tal, evita que el ciclo opere en sentido inverso, en el que se sintetizaría acetil-CoA a partir del dióxido de carbono.

Hasta el momento, en los primeros cuatro pasos, dos átomos de carbono han entrado al ciclo como un grupo acetilo, y dos átomos de carbono han sido liberados como moléculas de dióxido de carbono. Las reacciones restantes del ciclo del ácido cítrico utilizan los cuatro átomos de carbono del grupo succinilo para resintetizar una molécula de oxaloacetato, que es el compuesto necesario para combinar con un grupo acetilo entrante y comenzar otra ronda del ciclo.

En la quinta reacción, la energía liberada por la hidrólisis del enlace tioéster de alta energía de succinil-CoA se utiliza para formar guanosina trifosfato (GTP) a partir de guanosina difosfato (GDP) y fosfato inorgánico en una reacción catalizada por succinil-CoA sintetasa. Esta etapa es la única reacción en el ciclo del ácido cítrico que forma directamente un compuesto de fosfato de alta energía. El GTP puede transferir fácilmente su grupo fosfato terminal a adenosina difosfato (ADP) para generar ATP en presencia de nucleósido difosfoquinasa.

La succinato deshidrogenasa cataliza entonces la eliminación de dos átomos de hidrógeno del succinato, formando fumarato. Esta reacción de oxidación-reducción utiliza dinucleótido de flavina adenina (FAD), en lugar de NAD ⁺, como agente oxidante. La succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo del ácido cítrico localizada dentro de la membrana mitocondrial interna. Veremos pronto la importancia de esto.

En la siguiente etapa, se agrega una molécula de agua al doble enlace de fumarato para formar L-malato en una reacción catalizada por fumarasa.

Una revolución del ciclo se completa con la oxidación de L-malato a oxaloacetato, producida por malato deshidrogenasa. Esta es la tercera reacción de oxidación-reducción que utiliza NAD ⁺ como agente oxidante. El oxaloacetato puede aceptar un grupo acetilo de acetil-CoA, permitiendo que el ciclo comience de nuevo.

Video: “El ciclo del ácido cítrico: una visión general”. En la matriz de la mitocondria, el Ciclo del Ácido Cítrico utiliza moléculas de Acetil CoA para producir energía a través de ocho reacciones químicas. Esta animación proporciona una visión general del camino y sus productos. Animación de NDSU vCell Production; para más información consulte http://vcell.ndsu.edu/animations.