1.5: Nucleófilos de Nitrógeno - Formación de Imina

Formación Imine

Última vez Observamos la formación de un hemiacetal y un acetal a partir de un aldehído y un alcohol. Tanto en este caso como en el caso anterior en el que añadimos agua a un aldehído, los primeros pasos consistieron en la adición catalizada por ácido de un nucleófilo al carbono carbonílico de un aldehído.

En muchas de las reacciones biológicas de los grupos carbonilo el nucleófilo es un átomo de nitrógeno. El resultado final es diferente, así que echemos un vistazo a los detalles. La molécula específica como ejemplo de un nucleófilo nitrogenado es la metilamina. ¿Qué pasa si Nu = CH ₃ NH ₂? Aquí está el mecanismo completo.

Comparar este mecanismo con el de la formación de un acetal.

Si comparamos los pasos individuales en estos mecanismos, notamos que son muy similares hasta los últimos pasos. Vamos a describirlos en términos generales:

1. Formación de un enlace entre el oxígeno carbonílico y H ⁺.
2. Ataque del nucleófilo (N: u O:) sobre el carbono carbonílico electrófilo.
3. Pérdida de un H ⁺ del átomo N u O ahora cargado positivamente.
4. Formación de un enlace entre el oxígeno OH y H ⁺.
5. Escisión del enlace entre el H ₂ O ahora cargado positivamente y el átomo de carbono central. Esto forma un intermedio estabilizado por resonancia.
6. Aquí los patrones divergen. Con la metilamina como nucleófilo, el nitrógeno aún está unido a otro hidrógeno, el cual puede perderse como H ⁺. Esto forma un doble enlace carbono-nitrógeno y el nitrógeno forma sus tres enlaces covalentes normales. Con el oxígeno del alcohol como nucleófilo, no hay un enlace O-H que se rompa en este punto, por lo que la reacción continúa con una segunda molécula de alcohol reaccionando. Otra forma de decirlo es que la formación de tres enlaces covalentes con el oxígeno da como resultado una molécula reactiva cargada que no persiste.

Podemos aprender de esto que cuando un nucleófilo se agrega a un grupo carbonilo en un aldehído o cetona, siempre se agrega al carbono carbonílico electrófilo. Lo que suceda a continuación depende de la estructura del nucleófilo. Si hay dos hidrógenos en su átomo nucleofílico, eventualmente los perderá con la formación de un doble enlace entre el átomo nucleofílico y el carbono carbonilo.

[Una pregunta — El agua tiene dos átomos de hidrógeno. ¿Qué pasa si aplicas el patrón que acabamos de discutir al agua y a un aldehído? ¿Esto proporciona una vía para el intercambio de oxígeno entre el agua y el aldehído? ¿Qué pasaría si esto se hiciera con agua etiquetada con Oxígeno-18?]

Ejemplo Biológico

Hay un ejemplo biológico de esta reacción. En la síntesis metabólica de los aminoácidos (los estudiaremos más adelante, son los componentes de las proteínas) la molécula clave es el ácido glutámico. Esta se forma a partir de una cetona (ácido alfa ceto-glutárico) mediante un proceso de dos etapas, la primera de las cuales es la reacción de la cetona carbonilo con amoníaco para generar un doble enlace carbono-nitrógeno. Este doble enlace es entonces “reducido” (más sobre esto más adelante) por la adición de dos átomos de hidrógeno para formar ácido glutámico. [En esta descripción hemos ignorado los detalles de los grupos ácido carboxílico.]

Es posible que desee trabajar a través del mecanismo del primer paso de este ejemplo usando el patrón anterior. Observe también que aunque los grupos ácido carboxílico al final de las cadenas carbonadas en estas moléculas son grupos funcionales por cualquier definición estructural, aquí no reaccionan. Podemos aprender de esto que una reacción necesita tanto el grupo funcional correcto como las circunstancias adecuadas para ocurrir.

Otro ejemplo biológico es parte del proceso por el cual los átomos de nitrógeno se transfieren del ácido glutámico a otras moléculas que contienen carbonilo en la formación de otros aminoácidos importantes. He aquí un ejemplo de los reactivos:

¿Cuál anticipa que sería el producto de esta reacción? Base tu respuesta en el hecho de que se necesita formar un enlace carbono-nitrógeno y que tenemos un patrón para lo que sucede cuando un nucleófilo de nitrógeno reacciona con un grupo carbonilo. La finalización de este proceso, que se llama transaminación, implica varios otros pasos y se cubrirá cuando tome Bioquímica.

Cianohidrina

Si miramos hacia atrás sobre las reacciones que hemos estudiado, podemos ver algunos patrones consistentes emergiendo en las reacciones de adición de grupos carbonilo.

1. El carbono carbonílico es electrófilo. Los nucleófilos agregan ahí.
2. Si el ácido está presente, el primer paso es el ataque de H ⁺ en el átomo de oxígeno. El nucleófilo se suma al carbono carbonilo, que ahora es bastante electrófilo, en la segunda etapa de la reacción.
3. Si el ácido no está presente, el primer paso es la reacción del nucleófilo con el carbono carbonilo, proceso en el que el oxígeno carbonílico se carga negativamente. A este paso le sigue la unión de un H ⁺ a ese oxígeno.
4. Etapas posteriores, que dependen de la estructura del nucleófilo, determinan si la reacción global es la adición o sustitución del oxígeno por el átomo nucleofílico.

Equilibrio

Ahora que hemos aprendido varias reacciones, podemos echar un vistazo a dos preguntas generales:

1. ¿Qué controla si una reacción procede hacia la izquierda o hacia la derecha? En otras palabras, ¿qué controla la constante de equilibrio para una reacción?
2. ¿Qué controla si una reacción va rápida o lentamente? En otras palabras, ¿qué controla la cinética de una reacción?

La respuesta a la primera pregunta es simple en principio, pero difícil de predecir en la práctica. Más bien, comúnmente miramos los resultados de reacciones similares y decidimos qué factores parecen ser importantes para explicar esos resultados. Al hacerlo, es importante examinar la situación en busca de contrastes —qué diferencia hay entre los casos que estamos examinando— y en busca de similitudes— qué es lo mismo entre los casos que estamos examinando.

Por ejemplo, si nos fijamos en la adición de agua al formaldehído, encontramos que casi todo el formaldehído ha reaccionado cuando se alcanza el equilibrio. La constante de equilibrio es bastante grande, mucho mayor que una. En contraste, si observamos la misma reacción con acetona (2-propanona), encontramos que sólo una fracción muy pequeña de la acetona ha reaccionado para agregar agua. (Esto es así independientemente de si la reacción es catalizada por ácido o base. Recuerde que los catalizadores no cambian la posición de equilibrio.) Podemos simbolizar estas afirmaciones haciendo más grande la flecha que apunta hacia el producto predominante.

¿Qué podría ser responsable del cambio en el comportamiento de equilibrio? La idea importante aquí es que en el equilibrio predominan moléculas más estables (de menor energía). Tenemos que observar los cambios en la estructura entre reactivos y productos y los cambios en la estructura entre nuestros dos casos para entender qué cambia las energías relativas de las moléculas involucradas. Los cambios que elevan la energía de una molécula reducirán su concentración en equilibrio. Los cambios que elevan la energía de una molécula aumentarán su concentración en equilibrio.

Efectos Estéricos

Al elaborar tales explicaciones ignoramos cosas que son iguales en los casos que estamos examinando. Por ejemplo, los enlaces hechos y los enlaces rotos son los mismos ya sea que la reacción involucre formaldehído o acetona. El cambio que ocurre en esta reacción puede describirse como un cambio en la geometría del carbono carbonílico a medida que agrega agua. En el reactivo, es trigonal, con 120 ángulos de enlace ^o e hibridación sp ². Después de agregar agua, el mismo carbono es tetraédrico con ángulos de enlace de 109.5 ^o e hibridación sp ³. Este cambio en el ángulo de enlace significa que los grupos unidos al átomo de carbono están más cerca entre sí después de que se agrega agua que antes, por lo que los electrones en esos grupos se repelen entre sí más en el producto que en el reactivo. Cuanto más fuerte sea esta repulsión, mayor será la energía de tal molécula.

La diferencia estructural más obvia entre los casos de formaldehído y acetona es que en el formaldehído, los átomos unidos al carbono carbonílico son hidrógenos, que son aproximadamente tan pequeños como los átomos obtienen. En la misma ubicación en acetona, tenemos grupos metilo (CH ₃, los cuales son considerablemente más grandes. Acercar los grupos metilo más grandes en el producto de agregar agua a la acetona requiere más energía que empujar los hidrógenos juntos en el caso del formaldehído. En consecuencia, el equilibrio es mucho menos favorable para la adición de agua a la acetona.

Este tipo de explicación utiliza efectos estéricos, efectos sobre una reacción que surgen del tamaño de átomos o grupos.

Efectos polares

Otra explicación importante de los cambios en la constante de equilibrio radica en los efectos polares. Esto se puede ver en el siguiente ejemplo:

¿Por qué la hexafluoroacetona está más completamente hidratada que la acetona? Dado que un grupo trifluorometilo (CF ₃) es aproximadamente del mismo tamaño que un grupo metilo (CH ₃), los efectos estéricos no están involucrados. La diferencia estructural entre estos dos casos es la diferencia de electronegatividad entre H y F. Considera que el carbono carbonilo ya es algo deficiente en electrones ya que está asociado con el oxígeno más electronegativo y dos de sus electrones de valencia están relativamente lejos en un orbital pi. Cuando la electronegatividad de seis átomos de flúor se incluye en la hexafluoroacetona, se vuelve aún más deficiente en electrones. Esto eleva su energía en comparación con la de la acetona, por lo que hay menos de ella en equilibrio. En el lado del producto de la reacción, no hay enlaces pi involucrados, por lo que el efecto polar sobre la energía es menos pronunciado.

Utilizaremos efectos estéricos y polares para explicar cómo cambian las energías en una reacción y entre reacciones. Tenga en cuenta que los efectos estéricos implican cambios de tamaño entre situaciones comparables, y los efectos polares implican cambios en la electronegatividad o características electrónicas similares.

Tarifas - Energía de Activación

A continuación, retomemos la pregunta de qué hace que una reacción sea más rápida o más lenta. Varias variables están involucradas aquí. Si dos moléculas deben colisionar (como el ion hidróxido y formaldehído por ejemplo) entonces concentraciones más altas de cualquiera hacen que las colisiones sean más frecuentes y la reacción sea más rápida. Si elevamos la temperatura, la mayoría de las reacciones van más rápido. Estas son variables que pueden estudiarse mediante experimentos en los que se cambian las concentraciones y temperaturas y se mide el número de moles de producto formados en un tiempo dado. De tales experimentos podemos obtener una medida de la energía de activación de la reacción. La energía de activación es la energía que debe ser puesta en una colisión de dos moléculas reaccionantes para que se produzca la etapa de reacción. Si la energía de activación es alta, pocas moléculas chocan con suficiente energía para reaccionar y la reacción es lenta ya que pocas moléculas de reactivo se convierten en producto en un intervalo de tiempo dado. Si la energía de activación es baja, muchas moléculas chocan con suficiente energía y se convierten en producto en un intervalo de tiempo dado. El siguiente diagrama ilustra estos puntos.

Una colisión molecular que contiene suficiente energía para que las moléculas lleguen a la cima de la colina, el estado de transición, hace producto. Si el estado de transición tiene una energía menor, entonces la energía de activación es menor y más moléculas chocarán con la energía necesaria; más moléculas se convertirán en producto. Dado que las temperaturas más altas producen condiciones más energéticas, tenemos una explicación para el hecho de que las reacciones van más rápido a temperaturas más altas.

De ello se deduce que si hemos de entender por qué una reacción es más rápida que otra, tenemos que pensar en cómo las diferencias estructurales entre una reacción y otra influyen en la energía relativa de los estados de transición y, por lo tanto, en las energías de activación. Las siguientes dos reacciones son los primeros pasos de posibles mecanismos para la hidratación de un aldehído.

En el mecanismo “acoplado” a la izquierda, el enlace entre el oxígeno carbonilo y el oxígeno carbonilo se rompe al mismo tiempo que se forma el enlace entre el grupo OH ^- y el carbono carbonilo. La ruptura de enlaces requiere una entrada de energía, está alejando los electrones de una posición estable, mientras que la creación de enlaces produce una salida de energía. Si la energía requerida para romper el enlace C=O pi puede provenir en gran parte de la energía liberada al hacer el nuevo enlace C-O sigma, la energía general del estado de transición disminuirá, la energía de activación es menor y la reacción es más rápida.

Contraste esto con el mecanismo “desacoplado” de la derecha. Aquí el enlace C=O pi se está rompiendo sin la entrada de energía de un enlace C-O sigma en formación. El estado de transición es mucho mayor en energía que el del mecanismo acoplado. Este mecanismo tiene una energía de activación prohibitivamente alta, por lo que la reacción sin base es muy lenta. La adición de base permite que el mecanismo de reacción acoplada proceda sobre su estado de transición de energía mucho más bajo. Mirar hacia atrás sobre los mecanismos que hemos examinado. ¿Los procesos de ruptura de enlaces se juntan comúnmente con los procesos de ruptura de Una de las razones del éxito dramático de las enzimas en hacer que las reacciones vayan muy rápido es que utilizan la energía de formar enlaces de manera muy eficiente para impulsar la ruptura de enlaces.

Encontraremos que explicar reacciones más rápidas y más lentas al observar lo que sucede con las energías de estado de transición es muy útil. Espero que aproveches las oportunidades de preguntas para aclarar estas ideas en tu propia mente.