1.6: Adición de Organometálicos - Grignard

Revisión de Reactividad

La última vez vimos una reacción en la que se hizo un nuevo enlace carbono-carbono. Hoy, veremos otra reacción de este tipo, una que generalmente es bastante útil para la síntesis, el ensamblaje de estructuras de carbono más grandes a partir de moléculas más pequeñas.

Primero, echemos un vistazo a las reacciones que hemos estudiado. Vemos algunos patrones consistentes emergiendo en las reacciones de adición de grupos carbonilo.

1. El carbono carbonílico es electrófilo. Los nucleófilos agregan ahí.
2. Si el ácido está presente, el primer paso es el ataque de H ⁺ en el átomo de oxígeno. El nucleófilo se suma al carbono carbonilo, que ahora es bastante electrófilo, en la segunda etapa de la reacción.
3. Si el ácido no está presente, el primer paso es la reacción del nucleófilo con el carbono carbonilo, proceso en el que el oxígeno carbonílico se carga negativamente. A este paso le sigue la unión de un H ⁺ a ese oxígeno.
4. Etapas posteriores, que dependen de la estructura del nucleófilo, determinan si la reacción global es la adición o sustitución del oxígeno por el átomo nucleófilo.

Pensemos un poco sobre la relación entre la presencia de ácido y la secuencia de eventos. Recuerda que los nucleófilos y las bases de Lewis reaccionan de la misma manera, al usar un par de electrones no compartidos para hacer un nuevo enlace. No es de sorprender que las moléculas que son buenas (fuertes) bases de Lewis también sean buenos nucleófilos (fuertes). El ion hidróxido (OH ^-) es una base fuerte, al igual que la mayoría de los compuestos que comparten el grupo funcional ^-O-. También es un nucleófilo fuerte, que vemos en su reacción no asistida con un carbono carbonilo en la adición catalizada por base de agua.

Es tentador pensar que podríamos establecer una reacción realmente rápida si usáramos tanto ácido para atacar el oxígeno carbonílico con H ⁺, lo que haría que el carbono carbonílico fuera realmente electrofílico, como base para atacar al carbono con el fuerte nucleófilo OH ^-. Esto suena realmente atractivo, pero no funciona. Lo que hemos olvidado con esta idea es que concentraciones significativas de ácido y base no pueden existir en la misma solución porque se neutralizan entre sí. Tenemos que concluir que en soluciones ácidas, solo pueden existir bases débiles como el agua (las bases fuertes conjugadas como las que incluyen el grupo funcional ^-O se neutralizarían para dar grupos -OH). Tales bases débiles son también nucleófilos débiles y necesitan el carácter aumentado electrófilo que viene cuando el oxígeno carbonílico es unido a un H ⁺. Este es el patrón que vimos cuando nucleófilos débiles como el agua y los alcoholes reaccionaron en adición catalizada por ácido de agua y en la formación de acetal/hemiacetal.

Otra forma de ver esto es decir que si se va a utilizar un nucleófilo fuerte debemos mantenernos alejados de las soluciones ácidas. Hemos visto este patrón tanto en la adición catalizada por bases de agua como en la formación de una cianohidrina. La adición de ácido habría destruido los nucleófilos (convertido OH ^- a H ₂ O y CN ^- a HCN) en estos casos.

Reactivo Grignard

Vimos que el ion cianuro es un nucleófilo útil y que su adición a un grupo carbonilo hace un enlace carbono-carbono. Hacer enlaces carbono-carbono es la preocupación central en la síntesis orgánica, por lo que es importante encontrar otros compuestos en los que un átomo de carbono sirva como nucleófilo. Pensemos un poco en lo que eso podría significar.

Un nucleófilo necesita tener un par de electrones para donar con el fin de hacer un nuevo enlace covalente. Un nucleófilo de carbono necesitaría tener un par no compartido o un par de enlace en el que la polaridad del enlace fuera tal que el carbono fuera un extremo fuertemente negativo del dipolo. Eso implicaría que el carbono debería estar unido a un átomo que es menos electronegativo que el carbono mismo. Un rápido vistazo a la tabla periódica sugiere que la unión tendrá que ser entre el carbono y un metal. Si bien hay muchos metales, veremos solo uno, el magnesio.

A principios del siglo XX, Victor Grignard, un químico orgánico francés (la pronunciación francesa de su nombre puede aproximarse como “greenyard”) estudió las reacciones de los bromoalcanos con el metal magnesio. Al realizar estas reacciones en soluciones con éter, encontró que el magnesio se disolvió, se liberó calor y la solución se volvió gris oscuro. Si añadía una cetona o aldehído a esta mezcla, nuevamente se desprendió calor y se formó un precipitado gris claro. Cuando terminó la reacción añadiendo ácido acuoso a la mezcla, encontró que había hecho un alcohol en el que el carbono al que se había unido el átomo de bromo se había unido ahora al carbono carbonilo. El proceso se describe de la siguiente manera:

Como hemos aprendido que el carbono carbonílico de los aldehídos reacciona como electrófilo, debemos concluir que el carbono que comenzó unido al bromo se está comportando como un nucleófilo. Esto se puede entender si el magnesio se inserta entre el bromo y el carbono, haciendo un enlace carbono-magnesio el cual estaría polarizado para que el carbono sea el extremo negativo del dipolo. Un compuesto con un enlace carbono-magnesio se llama reactivo de Grignard. Los detalles de la inserción del átomo de magnesio en el enlace carbono-bromo no se entienden bien, ni la estructura exacta del reactivo de Grignard en sí. Sin embargo, la reactividad de este reactivo está simbolizada eficazmente por la fórmula dada.

Adición al grupo carbonilo

Veamos la reacción del reactivo de Grignard con el carbono carbonílico con un poco más de detalle.

En la reacción superior, el par de electrones nucleofílicos se muestra como proveniente del enlace sigma carbono-magnesio, que está fuertemente polarizado para que los electrones estén mucho más cerca del carbono. Esto hace que el carbono sea nucleófilo. En la reacción inferior, la representación de este enlace se lleva a un extremo iónico en el que el par de electrones se muestra como completamente perteneciente al carbono, lo que enfatiza el carácter nucleofílico del carbono. En esta imagen, el ion magnesio está “en el vecindario” en lugar de estar unido covalentemente al carbono. Tal imagen extrema es probablemente y exageración, pero sí enfatiza la consideración del carbono atacante como nucleófilo.

El cuadro de un carbono portando un par de electrones no compartidos también nos dice que tal carbono sería una base muy fuerte, mucho más fuerte de lo necesario para tomar un H ⁺ del agua para generar la base más débil OH ^-. Una consecuencia práctica de esto es que los reactivos de Grignard deben mantenerse secos, alejados incluso de los más mínimos rastros de humedad, para que no sean destruidos por reacción con agua.

Ahora examinemos cómo podemos usar esta reacción general en síntesis. Primero, para economía en notación, desarrollemos una taquigrafía para la preparación de un reactivo de Grignard, su adición a un grupo carbonilo, y la reacción de ese producto con ácido para hacer un alcohol. Aquí está la versión longhand (repetida):

Ahora aquí está la versión taquigráfica:

La versión abreviada se interpreta en el sentido de que

1. Primero reaccionamos bromometano con magnesio metálico usando éter como disolvente. Cuando esta reacción esté completa —
2. En segundo lugar agregamos propanal (CH ₃ CH ₂ CHO) a esta solución. Una vez completada la segunda reacción —
3. Tercero agregamos HCl para neutralizar el O _- y hacer el alcohol.

Esto representa una secuencia de eventos que se llevan a cabo en el laboratorio. En cada etapa numerada, todos los reactivos presentes se dejan reaccionar antes de que se inicie la siguiente reacción. Al finalizar cada paso numerado, el producto podría (en principio) aislarse y almacenarse para ser utilizado posteriormente. En la práctica la alta reactividad del agua con reactivos de Grignard lo hace muy difícil, por lo que no se hace.

Esta forma de describir una secuencia de eventos de laboratorio no debe confundirse con la secuencia de pasos que usamos para describir un mecanismo. Al describir un mecanismo estamos trazando el camino de una sola molécula a la vez. En un momento dado, muy pocas moléculas están reaccionando; la mayoría están “descansando” como reactivos que no han obtenido suficiente energía para proceder o productos que han terminado de pasar por la serie de pasos mecanicistas. Por lo general, el contexto te dirá qué tipo de interpretación se entiende. Si tiene dudas, por favor pregunte.

Pensando de Productos a Reactivos

Ahora, veamos cómo se puede usar la adición de un reactivo de Grignard en la síntesis. Si miramos el producto de nuestra descripción taquigráfica y recordamos que la adición de un reactivo de Grignard hace un nuevo enlace carbono-carbono en el que uno de los carbonos está unido a un grupo OH, podemos ver que hay dos enlaces de este tipo (más gruesos y más largos en el dibujo) en nuestra molécula de producto. O bien es un candidato para formarse en la adición del reactivo de Grignard. Podemos imaginar los reactivos necesarios para que esto suceda simplemente borrando cualquiera de esos enlaces y examinando lo que obtenemos.

Recordamos que el enlace provenía de un par de electrones no compartidos en el reactivo de Grignard, y que el carbono carbonilo es electrófilo, por lo que mostramos las cargas correspondientes. Las estructuras que aquí mostramos no son las de moléculas reales, sino que sirven para decirnos qué partes juegan qué papeles en las reacciones. (Las flechas de doble línea representan la dirección de nuestro pensamiento, no la dirección de la reacción real).

De esta manera llegamos a un boceto de los reactivos necesarios, los cuales necesitamos convertir en reactivos reales. Esto lo hacemos recordando que el carbono electrófilo es proporcionado por el carbono carbonilo y que el carbono nucleofílico proviene del reactivo de Grignard y luego anotar lo que eso nos dice.

Terminamos colocando la formación del reactivo de Grignard necesario, su adición al compuesto carbonilo apropiado y la hidrólisis del producto de adición en la secuencia apropiada. Todo este proceso de pensamiento se llama "análisis retrosintético”, pero es más simplemente considerado como pensar hacia atrás de una meta a un proceso que te llevará allí. Es una habilidad útil en química orgánica y en muchas otras áreas.

Si hacemos algunos de estos problemas, notamos un patrón. Si el compuesto carbonilo es formaldehído, en el producto solo habrá un enlace entre el carbono unido al grupo OH y otro carbono (del reactivo de Grignard). Habrá dos enlaces entre el carbono portador de OH y los hidrógenos (del formaldehído). Tal alcohol se llama alcohol primario, porque el carbono que lleva OH está unido solo a otro átomo de carbono.

De manera similar, si se usa un aldehído distinto al formaldehído, el carbono que contiene OH en el producto se une a otros dos carbonos, y el alcohol formado se denomina secundario. Llevando este proceso un paso más allá, la reacción de una cetona con un reactivo de Grignard da un alcohol terciario.