1.8: Enolatos, Condensación de Aldol, Síntesis

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Kirk McMichael
Washington State University

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La última vez se trabajó a través de los reactivos que oxidan los aldehídos a ácidos carboxílicos y los reactivos que reducen los aldehídos a alcoholes primarios y las cetonas a alcoholes secundarios. También aprendimos cómo se pueden formar iones enolatos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno alfa y cómo estos iones enolados pueden actuar como nucleófilos hacia el bromo.

Enols

¿Qué pasa si dejamos fuera el bromo? El electrófilo alterno es efectivamente un H ⁺ del agua. Puede reaccionar ya sea en el carbono alfa (que lleva cierta densidad de electrones) o en el oxígeno (que también es un sitio básico). La primera reacción apenas invierte la formación del enolato, pero la segunda reacción hace una nueva estructura, un enol. Dado que cualquiera de las reacciones produce un ion OH ^-, cualquiera de las dos reacciones es catalizada por una base.

OH- ataca el hidrógeno del carbono alfa, el agua sale, el carbono alfa ahora tiene una carga negativa. CH2- forma un enlace pi con el carbono carbonilo a medida que el oxígeno ataca el hidrógeno de H2O. Esto crea un enol y deja OH- como producto secundario.

Observe que el producto de este mecanismo, un enol, es un isómero de la cetona original. No es una estructura de resonancia, porque no hay ningún enlace OH en la cetona, por lo que las dos estructuras son diferentes en la forma en que están conectadas, y las estructuras de resonancia pueden no ser tan diferentes. Observe también que esto es un equilibrio entre isómeros. Los isómeros que están en equilibrio entre sí se llaman tautómeros. A esta situación se le llama tautomerismo ceto-enol (se usa el mismo término cuando el componente carbonilo es un aldehído). Generalmente, hay muy poco enol en equilibrio con el tautómero keto, y generalmente escribiremos una estructura de enol cuando la necesitemos.

Dado que la adición de agua fue catalizada tanto por ácido como por base, podemos preguntarnos si el tautomerismo ceto-enol también puede ser catalizado por el ácido. Sabemos cuál debe ser el primer paso, porque un H ⁺ debe reaccionar con el oxígeno carbonílico. Esto aleja a los electrones del carbono carbonilo, que a su vez atrae electrones de su vecindario inmediato, particularmente el enlace alfa C-H. Este enlace es por lo tanto susceptible al ataque de la molécula de agua débilmente básica (hay muy poco ion hidróxido en una solución ácida) para formar el enol.

El oxígeno carbonílico ataca un ion H+ para formar OH con un carbocatión. El oxígeno de una molécula de agua ataca el carbono alfa ya que el carbono forma un doble enlace con el carbocatión. Esto forma un enol y H3O+.

Por supuesto, dado que un catalizador no puede cambiar la posición de equilibrio, la cantidad del tautomero de enol formado es pequeña ya sea que la reacción sea catalizada por ácido o catalizada por base.

“El término “" enol "” es una combinación de la terminación “" ene "” típica de los alquenos (compuestos con dobles enlaces C=C) y la terminación “" ol "” típica de los alcoholes.” El anión derivado de un enol tiene la terminación “ate” anexada como es el caso de muchos aniones poliatómicos (considere el sulfato como ejemplo).

Adición de Aldol

Una forma de describir lo que acabamos de hacer es decir que hemos elaborado una manera de convertir el carbono alfa de un compuesto carbonilo en un nucleófilo de carbono. Anteriormente encontramos que el nucleófilo de carbono de un reactivo de Grignard era muy importante como herramienta sintética. ¿Podemos usar este nucleófilo de carbono alfa de manera similar? Hasta cierto punto, la respuesta es sí. Hay algunas restricciones: <

Para usar el nucleófilo más fuerte que podamos formar en el carbono alfa, usaremos catálisis base para hacer iones enolados.
Dado que hay poco ion enolato en equilibrio, usaremos el compuesto carbonilo más reactivo, un aldehído, en lugar de una cetona.

El patrón mecanicista es el siguiente:

OH- ataca el hidrógeno del carbono alfa para crear un ion de carbono negativo. El carbono negativo ataca el carbono carbonílico de otro aldehído a medida que el doble enlace CO se rompe formando O-. El O- ataca el Hidrógeno de una molécula de agua dando como resultado un grupo hidroxi y OH- como producto secundario.

El primer paso forma el ion enolato. El segundo paso hace un enlace carbono-carbono por ataque nucleofílico del enolato alfa-carbono sobre el carbono carbonilo de una segunda molécula del aldehído. El tercer paso coloca un protón sobre el oxígeno ahora cargado negativamente y regenera el catalizador básico.

Veamos la reacción general y relacionemos la estructura del producto con la del reactivo.

Dos aldehídos reaccionan con NaOH y H2O en una reacción reversible favorecida hacia adelante para formar el producto aldólico, un beta-hidroxi-aldehído.

Dos moléculas de un aldehído se combinan de manera que el carbono alfa de uno se une al carbono carbonilo del otro. El oxígeno carbonilo se convierte en un grupo alcohol, localizado en el carbono beta (relativo al grupo carbonilo restante) del producto. La reacción global es un equilibrio, como cabría esperar ya que todos los pasos en nuestro mecanismo son equilibrios. El equilibrio favorece el producto aldólico cuando el grupo carbonilo es un aldehído, pero no lo hace para las cetonas.

Si buscamos utilizar la adición de aldol para fines sintéticos, buscamos la característica disposición beta-hidroxi-aldehído de los grupos funcionales. Entonces comprobamos para ver que los grupos R son de hecho idénticos. Si se cumplen estos criterios, entonces podemos trabajar hacia atrás al aldehído necesario rompiendo mentalmente el vínculo “grueso”, el que se formó en el paso de adición real. Eso nos da nuestro reactivo. Por cierto, el término aldol deriva del “ald” del aldehído y del “ol” del alcohol.

Condensación de Aldol

El ejemplo particular que hemos comentado es capaz de una reacción más. Si calentamos el producto de adición de aldol, generalmente pierde una molécula de agua para hacer un doble enlace entre los carbonos alfa y beta del anterior aldol. Esta es una reacción de deshidratación, y también es un ejemplo de una reacción de eliminación. Una reacción de eliminación es el opuesto estructural de una reacción de adición, y veremos los mecanismos típicos para estas reacciones más adelante

Dos aldehídos reaccionan con NaOH y agua para crear el beta-hidroxi-aldehído que, con calor, pierde el grupo hidroxi y forma un doble enlace entre los carbonos alfa y beta.

Observe que esta reacción de eliminación requiere que el carbono alfa del producto aldólico tenga unido un hidrógeno. Dado que ese carbono ya perdió un hidrógeno al formar el enolato intermedio esencial para la adición de aldol, debió haber tenido dos hidrógenos en el aldehído original. El producto de esta segunda reacción se llama aldehído alfa-beta-insaturado (insaturado debido al doble enlace carbono-carbono), y la reacción general se llama condensación aldólica. El término condensación se emplea para describir una reacción en la que dos moléculas se combinan para formar un producto más grande con la pérdida de una molécula de agua.

La característica estructural clave de una molécula que podría hacerse por medio de una condensación aldólica es el doble enlace carbono-carbono entre los carbonos alfa y beta de un aldehído. Si un objetivo sintético tiene esa característica, necesitamos verificar si los grupos R son idénticos. Si es así, podemos hacer esa molécula por la condensación aldólica.

En sus estudios bioquímicos posteriores encontrará que los enlaces carbono-carbono a menudo se hacen (en fotosíntesis, por ejemplo) mediante adiciones de aldol catalizadas enzimáticamente. La reacción inversa también es común (llamada reacción retro-aldólica), particularmente en la glucólisis, el metabolismo de la glucosa.