1.20: Aminas- Reacciones

Aminas y Carbonilos - Formación de Imina

La última vez vimos el comportamiento de las aminas como bases, su implicación en los enlaces de hidrógeno y las formas en que se pueden sintetizar. Esta vez, continuaremos nuestro estudio de las aminas examinando algunas de sus reacciones.

Comencemos a revisar las reacciones de aminas con compuestos carbonílicos. Cuando observamos por primera vez aldehídos y cetonas, aprendimos que el patrón característico de muchas reacciones del grupo carbonilo comienza con la formación de un enlace entre el carbono carbonilo y un nucleófilo atacante. El nucleófilo proporciona los electrones para formar el nuevo enlace y el enlace pi del grupo carbonilo se rompe a medida que “se sale del camino”. Los electrones se mueven desde este enlace pi hacia lo que era el oxígeno carbonilo. Aquí hay un ejemplo temprano en el que el nucleófilo es un grupo OH ^-.

Esta etapa de reacción funciona porque el grupo OH ^- es un nucleófilo fuerte (y una base fuerte) muy capaz de usar uno de sus pares de electrones no compartidos para hacer un nuevo enlace covalente. Si un nucleófilo débil está involucrado, como el agua, la reacción necesita ayuda en forma de catálisis ácida. En este patrón, el H ⁺ inicia el mecanismo haciendo un enlace con el oxígeno carbonilo. Los electrones que hacen este enlace pueden ser concebidos como provenientes del enlace carbonilo pi, lo que deja una carga positiva en lo que era el carbono carbonilo.

Una vez que los electrones pi han sido “salidos del camino” al formar un nuevo enlace con el hidrógeno, incluso un nucleófilo bastante débil como el agua puede nosotros uno de sus pares de electrones no compartidos para hacer un nuevo enlace al carbono carbonilo anterior. La reacción de hidratación se completa perdiendo un H ⁺, que también mantiene la cosa ordenada al reemplazar el H ⁺ que se utilizó para iniciar la reacción.

La idea que surge de esto es que un nucleófilo fuerte puede atacar directamente, sin ayuda de un catalizador ácido. Para un nucleófilo débil, se necesita un catalizador ácido para que el carbono carbonílico esté preparado para compartir un par de electrones como un nuevo enlace covalente. Si observamos el mecanismo de reacción entre un aldehído y una amina, vemos cómo se equilibran estos factores. Aquí está el mecanismo:

Es un hecho experimental que esta reacción —formación de imina— es catalizada por ácido. Eso sugiere que el par de electrones no compartidos en un nitrógeno amínico no es lo suficientemente nucleófilo como para empujar a los electrones carbonil pi “fuera del camino” sin ayuda de un H ⁺ que rompe ese enlace pi en un paso anterior. _{Dado que sabemos que una amina (pK a del ácido conjugado ~ 10) es una base más débil que el ion hidróxido o alcóxido (pK a del ácido conjugado ~ 16), tiene sentido que una amina también sea un nucleófilo más débil que el ion hidróxido.} El nucleófilo más débil tendría más probabilidades de necesitar un poco de ayuda de la catálisis ácida.

También es un hecho experimental que si ponemos demasiado ácido, la reacción se detiene. ¿Cómo le damos sentido a esto? La clave es recordar que una amina es una base. (Sí, a veces es fácil olvidar que algo es una base si nos hemos obsesionado con su comportamiento nucleofílico, pero ese es nuestro problema, no el problema de la amina). Ser una base significa que una amina reaccionará con un ácido para formar un ion amonio.

Para cada molécula de amina que hace esto, el par de electrones no compartidos se ha utilizado para hacer el enlace N-H y no está disponible para actuar como nucleófilo. Esa molécula de amina ha sido “bancada” y no está disponible para reaccionar con el compuesto carbonilo. Si esto le sucede a todas las moléculas de amina (hemos agregado demasiado ácido) la reacción tiene que detenerse ya que uno de sus reactivos se ha ido.

¿Cuál es el mejor compromiso? Necesitamos algo de amina para que la reacción vaya, así que queremos agregar menos moléculas de ácido que las moléculas de amina. Necesitamos algo de ácido, aunque porque es importante tanto para “saltar” la reacción como para catalizar la eliminación de la molécula de agua más adelante en el mecanismo. Resulta que la velocidad más rápida ocurre si controlamos el pH para que la mitad de las moléculas de amina estén disponibles para actuar como nucleófilos y la otra mitad estén presentes como el ácido conjugado (sal de amonio). El ion amonio (RNH ₃ ⁺) realmente sirve como catalizador ácido ya que es el ácido más fuerte que puede coexistir con la amina. (Cualquier ácido más fuerte simplemente reaccionaría con la amina para producir más iones amonio).

Aminas y derivados de ácido carboxílico - Formación de amida

Ahora volvamos nuestra atención a las reacciones de las aminas con los ácidos carboxílicos y sus derivados. Nuevamente, el nitrógeno sirve como nucleófilo para hacer un nuevo enlace al carbono carbonilo. El enlace pi se rompe para “dejar espacio” al par de electrones del nitrógeno. Este paso es igual que el ataque de un nucleófilo nitrogenado sobre un carbono carbonílico en un aldehído o cetona, pero lo que sucede después es diferente.

La diferencia estructural entre aldehídos y cetonas por un lado y derivados de ácido carboxílico por el otro es que un derivado de ácido carboxílico tiene un “grupo lábil”. Los grupos lábiles se distinguen de los grupos alquilo o átomos de hidrógeno por tener un átomo electronegativo unido al carbono carbonilo. Los ejemplos pertinentes incluyen el cloro en un cloruro de acilo y el grupo -OR' en un éster. Dado que el enlace entre uno de estos grupos y el carbono carbonilo está polarizado de manera que los electrones están más cerca del átomo del grupo lábil que del carbono carbonilo, ya es algo iónico y puede escindirse más fácilmente que un enlace carbono-carbono o carbono-hidrógeno. Esta vía no está disponible para aldehídos y cetonas, pero domina la reacción de derivados de ácido carboxílico. El resultado general es que cuando una amina (o cualquier nucleófilo) reacciona con un derivado de ácido carboxílico, el resultado es que la amina reemplaza al grupo lábil (también se pierde hidrógeno del nitrógeno de la amina). La reacción global es una sustitución.

Ahora recordemos algunos ejemplos de la reacción de aminas con derivados de ácido carboxílico. Los detalles aquí generalmente están diseñados para superar el hecho de que los ácidos y ésteres carboxílicos (y las amidas también) son menos reactivos que los aldehídos o cetonas. Esto se debe a que el átomo del “grupo lábil” en estos derivados también es rico en electrones (uno o más pares de electrones no compartidos) lo que tiende a hacer que el carbono carbonílico sea menos “aceptante” del intento de un nucleófilo de agregarle un par de electrones. Así, las reacciones exitosas entre aminas y derivados de ácido carboxílico necesitan superar la reactividad bastante baja del carbono carbonilo en estos compuestos.

Una muy buena manera de hacerlo es poner un grupo saliente muy bueno en el derivado de ácido carboxílico. Esto es lo que se hace con los cloruros de acilo.

Podemos tener una idea de lo bueno que podría ser un grupo de salida considerando qué tan fuerte se forma una base cuando el grupo de salida se va. Recuerda que las bases fuertes son difíciles de formar y las bases más débiles son más fáciles de formar. El ion cloruro es la base conjugada de HCl, un ácido muy fuerte, por lo que es una base muy débil y un grupo de salida muy bueno.

Una vez que tenemos el cloruro de acilo con su muy buen grupo lábil, podemos usar un nucleófilo moderadamente efectivo como una amina para obtener un método satisfactorio para hacer amidas.

¿Qué tal las reacciones entre aminas y ésteres? Aquí, la reacción se acelera calentándola moderadamente. Observe que se consume una base más fuerte (amina) y se produce una base más débil (alcohol). Observe también que antes de que la porción de alcohol (grupo lábil) del éster se vaya, recoge un H ⁺ para que pueda salir como el alcohol base débil (R'OH) en lugar de como el ion alcóxido de base fuerte (R'O ^-). Nuevamente, las bases más débiles hacen mejores grupos de salida.

_{En el caso de hacer amidas a partir de ácidos carboxílicos, la dificultad viene porque el ácido carboxílico es un ácido más fuerte (pK a ~5) que la sal de amonio (pK a ~10).} El resultado es que hay muy poca amina y ácido carboxílico en equilibrio. por lo que hay muy pocos nucleófilos presentes. Además, el O ^- en el ácido carboxílico es un grupo saliente muy pobre. Esta reacción no parece prometedora en absoluto, pero se puede hacer funcionar calentando fuertemente la sal de amonio.

Habrás notado que no hemos probado la catálisis ácida de ninguna de estas reacciones entre aminas y derivados de ácido carboxílico. Eso es porque cualquier ácido que agreguemos reaccionará con la amina, por lo que el ácido más fuerte que podamos tener en la reacción es el ácido conjugado de la amina. Ese no es un ácido lo suficientemente fuerte como para “arrancar” el grupo carbonilo de menor reactividad de un derivado de ácido carboxílico.

Nitrosación - Compuestos Nitrosados y Sales de Diazonio

Ahora a una reacción que no habíamos visto antes. Veremos la nitrosación porque sigue de manera bastante natural después de las reacciones de aminas con grupos carbonilo. Los mecanismos de reacción de nitrosación comienzan con la adición de un ácido fuerte al nitrito de sodio (_{NaNO 2}). Se forma ácido nitroso, pero reacciona más con el ácido para hacer agua y el catión nitrosil.

El catión nitrosil es deficiente en electrones. Su nitrógeno tiene sólo tres pares de electrones en la capa de valencia, por lo que es un electrófilo muy bueno, muy susceptible al ataque de un nucleófilo. Cuando el nucleófilo es una amina secundaria, el producto (después de la pérdida de un H ⁺ del nitrógeno de la amina) se denomina N-nitrosoamina.

Algunas de estas N-nitrosoaminas han demostrado ser cancerígenas en animales, por lo que existe preocupación por la posibilidad de que se formen cuando el nitrito de sodio (agregado a algunas carnes para prevenir el botulismo) reacciona con ácido en el estómago y aminas presentes en el cuerpo. El efecto beneficioso del nitrito de sodio en la prevención de la intoxicación por botulismo debe ponderarse frente al riesgo potencial de carcinogénesis de N-nitrosoamina. Como ocurre con muchos peligros dietéticos, los efectos a largo plazo son difíciles de determinar.

Cuando la amina es primaria, su reacción toma un curso diferente. Veremos un ejemplo donde el grupo R es el grupo fenilo (un anillo de benceno), ya que esa es la aplicación más importante de esta reacción.

Los iones diazonio aromáticos producidos por esta reacción son lo suficientemente estables como para persistir en una solución acuosa ácida fría. Son importantes como intermedios sintéticos en la preparación de una variedad de compuestos aromáticos, incluyendo tintes y químicos fotográficos. Daremos un vistazo más largo a lo que podemos hacer con estos compuestos cuando estudiemos la química aromática en unas semanas. Mientras tanto, ten en mente esta reacción.