7.4: Síntesis

Hasta ahora, nos hemos centrado principalmente en la reactividad de las moléculas orgánicas, particularmente desde el punto de vista de poder predecir la reactividad a partir de la estructura de un compuesto en particular. También hemos discutido cómo las técnicas espectroscópicas nos permiten determinar la estructura molecular. Sin embargo, en realidad no hemos discutido otra de las grandes áreas de la química orgánica, es decir: el diseño y síntesis de moléculas, particularmente aquellas que se puede esperar que tengan actividad biológica (fármacos de diversos tipos). Ahora que tenemos un repertorio bastante grande de reacciones para elegir, echemos un vistazo más de cerca a los tipos de toma de decisiones que implica diseñar estructuras moleculares.

Típicamente, la síntesis molecular implica una estructura diana, que puede ser una molécula real, o podría ser una sustancia que tenga propiedades particulares: por ejemplo, el sitio activo de una enzima o un dominio regulador de una proteína. Para lograr especificidad, la molécula a sintetizar debe encajar en la superficie de la proteína e influir en su estructura o actividad catalítica. Cuanto mejor sea el ajuste, más específicas (mayor afinidad, menos interacciones no diana) interacciones que hará el fármaco. Comenzaremos pensando en cómo hacer la síntesis de una molécula dada. La síntesis molecular es tanto un arte como una ciencia: requiere que tengas al alcance de tu mano una buena colección de reacciones que hayas organizado de tal manera que sean accesibles para ti, pero también requiere creatividad e imaginación. Siempre hay más de una manera de diseñar una síntesis y, en realidad, hay muchos contratiempos y cambios de ruta ya que las reacciones pueden no salir según lo planeado, por lo que hay que considerar rutas alternativas. En esta sección, veremos las estrategias que podrías emplear para diseñar una síntesis de una molécula diana.

Análisis retrosintético

El análisis retrosintético es exactamente lo que parece: comienzas con el objetivo y avanzas paso a paso para identificar qué reactivos y reactivos podrían haber producido los productos. Esta suele ser la situación cuando se trata de un producto natural que originalmente fue aislado en función de su actividad biológica. Un ejemplo clásico es la molécula Paclitaxel, la cual fue aislada del tejo del Pacífico, Taxus bervifolia, en base a sus propiedades anticancerígenas. ^[14]

El proceso de síntesis molecular se puede descomponer en varios pasos, pero como veremos, dependiendo de la naturaleza de la tarea, no siempre abordamos la síntesis de manera lineal.

Paso 1: Identificar el número de carbonos en la molécula diana y determinar si necesitará (en algún momento de la síntesis) hacer nuevos enlaces carbono-carbono.

Paso 2: Identificar qué grupos funcionales están presentes en la molécula. Los grupos funcionales son donde yace la reactividad de cualquier molécula y te dan un lugar para comenzar porque ahora conoces formas de producir ese grupo funcional.

Paso 3: Identificar qué enlaces se van a realizar durante la reacción en la que se produce el producto.

Paso 4: Esto te permitirá trabajar hacia atrás para identificar cuál es el precursor y (usando tu conocimiento de las transformaciones de grupos funcionales) decidir qué reacción producirá el producto.

Paso 5: Repita hasta llegar a un material objetivo reconocible.

Abordemos el proceso con un objetivo (significativamente más simple). ^[15] Diseñemos una síntesis de la lactona (éster cíclico) a partir del ciclopenteno. Comenzamos señalando que tanto el material de partida como el producto tienen cinco carbonos, lo que significa que no necesitamos considerar ninguna reacción de formación de enlaces carbono-carbono. Sin embargo, la ruta del ciclopenteno a la lactona no es obvia, así que retrocedamos paso a paso como se describe a continuación.

Entonces, tenemos el precursor inmediato de la lactona, pero ¿cómo obtenemos eso del ciclopenteno? Si bien podrías seguir moviéndote hacia atrás a través de los pasos, el conocimiento de que no tienes que construir el esqueleto de carbono marca la diferencia en la forma en que podrías abordar el problema. Por ejemplo, si nos fijamos en el material de partida, es claro que no hay anillo de cinco miembros en el producto y no hay alqueno. No sólo eso, sino que en cada extremo de la cadena carbonada hay al menos un oxígeno. ¿Hay alguna reacción que nos permita abrir ese anillo y, al mismo tiempo, introducir oxígenos en cada carbono? ¡Sí! Recordemos que los alquenos pueden ser escindidos por ozonólisis (bajo condiciones oxidantes), para dar el ácido dicarboxílico. Si uno de esos grupos carboxilato se puede reducir al alcohol, algo que bien podría ser difícil de hacer en la práctica, el anillo se ciclaría espontáneamente para dar la lactona como se muestra a continuación.

Obsérvese que, en esta síntesis, mezclamos análisis sintéticos tanto retro como directos para producir una vía sintética general. Aquí es donde entran en juego parte del arte y la imaginación. Cuando intentas diseñar una síntesis, es una buena idea comenzar desde el producto y trabajar hacia atrás, pero en algún momento es posible que tengas que trabajar también hacia adelante. Cada síntesis es diferente y, como señalamos antes, a menudo hay muchas rutas sintéticas que se pueden diseñar para cualquier molécula diana única.