29.12C: Fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno autosómico recesivo que conduce a congestión respiratoria, insuficiencia orgánica múltiple y cambios metabólicos.

Objetivos de aprendizaje

• Evaluar los factores involucrados en la fibrosis quística (FQ)

Puntos Clave

• La fibrosis quística se caracteriza por el transporte anormal de cloruro y sodio a través del epitelio, dando lugar a secreciones espesas y viscosas.
• La FQ es causada por una mutación en el gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que se requiere para regular los componentes del sudor, los jugos digestivos y la mucosidad.
• Los síntomas distintivos de la fibrosis quística son piel de sabor salado, crecimiento deficiente, escaso aumento de peso a pesar de una ingesta normal de alimentos, acumulación de moco espeso y pegajoso, infecciones frecuentes en el pecho y tos o dificultad para respirar.

Términos Clave

• Gen CFTR: El gen que codifica la proteína CFTR se encuentra en el cromosoma 7 humano, en el brazo largo en la posición q31.2. del par de bases 116,907,253 al par de bases 117,095,955. También se han identificado ortólogos CFTR en todos los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos.
• Fibrosis quística: Afección hereditaria en la que las glándulas exocrinas producen moco anormalmente viscoso, causando problemas respiratorios y digestivos crónicos.
• autosómico recesivo: Un modo de herencia de rasgos genéticos localizados en los alosomas (los cromosomas determinantes del sexo).

La fibrosis quística (también conocida como FQ o mucoviscidosis) es un trastorno genético autosómico recesivo que afecta más críticamente a los pulmones y también al páncreas, hígado e intestino. Se caracteriza por el transporte anormal de cloruro y sodio a través de un epitelio, lo que lleva a secreciones espesas y viscosas. El nombre fibrosis quística se refiere a la cicatrización característica (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas. La dificultad para respirar es el síntoma más grave y es el resultado de infecciones pulmonares frecuentes que se tratan con antibióticos y otros medicamentos. Otros síntomas, incluyendo infecciones de los senos paranasales, crecimiento deficiente e infertilidad, afectan otras partes del cuerpo. La FQ es causada por una mutación en el gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La mutación del genoma humano ΔF508 se caracteriza por la deleción de tres pares de bases en la secuencia de nucleótidos del CFTR, provocando la pérdida del aminoácido fenilalanina localizado en la posición 508. Esta proteína es necesaria para regular los componentes del sudor, los jugos digestivos y la mucosidad. El CFTR regula el movimiento de iones cloruro y sodio a través de las membranas epiteliales, como los epitelios alveolares ubicados en los pulmones. Aunque la mayoría de las personas sin FQ tienen dos copias funcionales del gen CFTR, solo se necesita una para prevenir la fibrosis quística debido a la naturaleza recesiva del trastorno. La FQ se desarrolla cuando ninguno de los genes funciona normalmente (como resultado de una mutación) y por lo tanto tiene herencia autosómica recesiva.

Fibrosis quística Infecciones Respiratorias por Edad: Gráfica que representa bacterias comunes encontradas en las vías respiratorias de pacientes con fibrosis quística en función de la edad.

Diagnóstico y síntomas

La FQ es más común entre los caucásicos y se puede diagnosticar antes del nacimiento mediante pruebas genéticas o mediante una prueba de sudor en la primera infancia. En última instancia, el trasplante pulmonar suele ser necesario ya que la FQ empeora. Los síntomas distintivos de la fibrosis quística son piel de sabor salado, crecimiento deficiente, escaso aumento de peso a pesar de una ingesta normal de alimentos, acumulación de moco espeso y pegajoso, infecciones frecuentes en el pecho y tos o dificultad para respirar. Los síntomas suelen aparecer en la infancia y la infancia, como obstrucción intestinal por íleo meconio en recién nacidos.

Complicaciones

La enfermedad pulmonar se desarrolla en la FQ como resultado de la obstrucción de las vías respiratorias debido a la acumulación de moco, disminución del aclaramiento mucociliar y la inflamación resultante. La inflamación y la infección causan lesiones y cambios estructurales en los pulmones, lo que lleva a una variedad de síntomas. En las primeras etapas, la tos incesante, la abundante producción de flema y la disminución de la capacidad de ejercicio son comunes. Muchos de estos síntomas ocurren cuando las bacterias que normalmente habitan el moco espeso crecen fuera de control y causan neumonía. En etapas posteriores, los cambios en la arquitectura del pulmón, como la patología en las vías respiratorias mayores (bronquiectasias), exacerban aún más las dificultades para respirar.

Manifestaciones clínicas de la fibrosis quística: Diagrama que muestra las manifestaciones clínicas de la fibrosis quística

Tratamiento

Muchos pacientes con FQ están tomando uno o más antibióticos en todo momento, incluso cuando están sanos, para suprimir profilácticamente la infección. Los antibióticos son absolutamente necesarios siempre que se sospeche neumonía o haya habido una disminución notable en la función pulmonar, y generalmente se eligen en función de los resultados de un análisis de esputo y la respuesta pasada del paciente. Se utilizan varias técnicas mecánicas para desalojar el esputo y fomentar su expectoración. En el ámbito hospitalario se utiliza fisioterapia torácica (CPT). A medida que la enfermedad pulmonar empeora, puede ser necesario un soporte respiratorio mecánico. El trasplante pulmonar bilateral a menudo se vuelve necesario para individuos con fibrosis quística a medida que disminuye la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio.

Una deleción en el gen CFTR es responsable de la CF: La mutación del genoma humano ΔF508 se caracteriza por la deleción de tres pares de bases en la secuencia de nucleótidos del CFTR, provocando la pérdida del aminoácido fenilalanina localizado en la posición 508.

La terapia génica ha sido explorada como una posible cura para la fibrosis quística. Idealmente, la terapia génica intenta colocar una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. La transferencia del gen CFTR normal a las células epiteliales afectadas resultaría en la producción de CFTR funcional en todas las células diana, sin reacciones adversas ni respuesta a la inflamación. Los estudios han demostrado que para prevenir las manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, solo se necesita un 5-10% de la cantidad normal de expresión del gen CFTR.

Finalmente, se encuentran en desarrollo una serie de moléculas pequeñas que tienen como objetivo compensar diversas mutaciones del gen CFTR. Alrededor del 10% de los casos de CF resultan de un codón de parada prematuro en el ADN, lo que lleva a la terminación temprana de la síntesis de proteínas y proteínas truncadas. Un enfoque para combatir un receptor defectuoso es desarrollar fármacos que hagan que el ribosoma supere este codón de parada prematuro y sintetice una proteína CFTR de longitud completa.