5.2: Lipólisis, β-oxidación y cetogénesis

Los procesos de lipólisis,\(\beta\) oxidación y cetogénesis funcionan en conjunto dentro de la célula, pero deben considerarse vías distintas.

Lipólisis

La lipólisis es la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo donde se almacenan como triacilgliceroles (TAG). Este proceso está mediado por el aumento de los niveles de glucagón y epinefrina, que unen receptores acoplados a proteína G en el tejido adiposo y activan la lipólisis. Esta cascada de señalización celular fosforila y activa la lipasa sensible a hormonas, la enzima reguladora de la lipólisis. Una vez fosforilada (a través del aumento de AMPc mediado por hormonas) esta enzima hidrolizará los TAGs a tres ácidos grasos de cadena larga (LCFA) y glicerol. Los LCFA se liberan en el torrente sanguíneo y circularán unidos a la albúmina (los ácidos grasos son hidrófobos y requieren un portador proteico). Los LCFA serán absorbidos y oxidados por los tejidos periféricos y el hígado bajo condiciones de ayuno. También se liberará el glicerol y se utilizará como sustrato para la gluconeogénesis hepática (sección 5.1) (figura 5.6).

Figura 5.8: Proceso de lipólisis.

β -oxidación (oxidación de ácidos grasos libres)

La oxidación de ácidos grasos es un proceso de alto rendimiento energético. Puede soportar las necesidades de energía celular durante el ayuno y en condiciones en las que se necesita exceso de energía (ejercicio). Después de la captación de la circulación, los LCFA deben ser transferidos a las mitocondrias donde ocurre\(\beta\) la oxidación. Inicialmente, los LCFA son activados a derivados de acil-CoA en el citosol por acil-CoA sintetasa. El acil-CoA graso se puede transferir a través de las membranas mitocondriales utilizando una serie de proteínas de transporte: carnitina palmitoiltransferasa 1 y 2 (CPT1 y CPT2) (figura 5.9).

Figura 5.9: Visión general del transporte de LCFA a las mitocondrias y β-oxidación.

CPT1 se asienta en la membrana mitocondrial externa y transfiere el acil-CoA graso a carnitina. La acil carnitina grasa se transfiere a la matriz mitocondrial a través de CPT2, y la carnitina se libera y se recicla. Solo los acil-CoA grasos de cadena larga requieren carnitina como portador; los ácidos grasos de cadena corta y media pueden moverse hacia las mitocondrias sin la ayuda de estos transportadores. Una vez en la matriz, el acil-CoA graso ya está listo para sufrir\(\beta\) oxidación (figura 5.9).

\(\beta\)-oxidación es un proceso iterativo que involucra una serie de enzimas que oxidan preferentemente ácidos grasos de diferentes longitudes (largo, medio y corto). La espiral de\(\beta\) oxidación completa consta de cuatro etapas que dan como resultado la generación de acetil-CoA, NADH y FADH\(_2\) para cada ciclo (figura 5.9). El NADH y el FADH\(_2\) generados serán oxidados en la ETC para producir ATP. El acetil-CoA se puede oxidar en el ciclo de TCA, pero lo más probable es que se utilice en la cetogénesis. La oxidación de ácidos grasos de cadena impar dará como resultado la generación de propionil-CoA como la unidad de carbono final, que también se puede oxidar en el ciclo de TCA. La acetil-CoA de\(\beta\) -oxidación también juega un papel clave en la activación alostérica de la piruvato carboxilasa, la cual es necesaria para que se produzca la gluconeogénesis (sección 5.1).

Regulación de la β -oxidación

\(\beta\)-oxidación se regula principalmente en el nivel de transporte de LCFA a través de la membrana mitocondrial. La malonil-CoA inhibirá la CPT1, asegurando que la\(\beta\) oxidación no se produzca al mismo tiempo que la síntesis de ácidos grasos (figura 5.10; sección 4.4). Adicionalmente, la tasa de producción de ATP (relación ATP/ADP) también regulará la tasa de NADH y FADH\(_2\) producidos a través de β-oxidación (figura 5.10).

Figura 5.10: Regulación de la β-oxidación.

Cetogénesis

Como se mencionó anteriormente, el acetil-CoA producido por\(\beta\) -oxidación se utiliza principalmente para la cetogénesis, la síntesis de cuerpos cetónicos. Los sustratos para la cetogénesis también pueden provenir de la oxidación de aminoácidos cetogénicos. En el estado de ayuno, el proceso de\(\beta\) -oxidación genera una cantidad significativa de acetil-CoA, y aunque parte de este sustrato puede oxidarse en el ciclo de TCA, debemos considerar los otros procesos metabólicos que ocurren. Primero, la cantidad significativa de NADH generada a través\(\beta\) de la oxidación reduce el flujo a través del ciclo de TCA al disminuir la actividad tanto\(\alpha\) de la cetoglutarato deshidrogenasa como de la isocitrato deshidrogenasa. Segundo, el proceso de gluconeogénesis está ocurriendo, y los intermedios del ciclo del TCA, específicamente el malato, se están moviendo activamente fuera de las mitocondrias. La combinación de estos dos procesos reduce la actividad del ciclo de TCA permitiendo una acumulación de acetil-CoA. A medida que los niveles de acetil-CoA se elevan en las mitocondrias, esto impulsará la reacción de tiolasa para generar acetoacetil-CoA a partir de dos moléculas de acetil-CoA (figura 5.11).

Figura 5.11: Visión general de la formación de cuerpos cetónicos.

Este compuesto es el sustrato para la HMG-CoA sintasa, la cual genera 3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA (HMG-CoA). La HMG-CoA es entonces aceptada por la HMG-CoA liasa donde se elimina un grupo acetil-CoA para generar acetoacetato. El acetoacetato puede someterse a descarboxilación espontánea a acetona, que puede exhalarse, o puede reducirse a\(\beta\) -hidroxibutirato usando NADH. Acetoacetato y\(\beta\) -hidroxibutirato son los dos cuerpos cetónicos primarios en circulación, y la relación de los dos depende de los niveles de NADH (figura 5.11). Estos dos cuerpos cetónicos pueden ser utilizados como combustible en la mayoría de los tejidos con la excepción del hígado, que carece de tioforasa, la enzima necesaria para metabolizar estos sustratos. La oxidación de cetonas no es una fuente primaria de combustible, ya que se prefiere la oxidación de ácidos grasos, pero puede suministrar energía a algunos tejidos periféricos. El cerebro también puede oxidar cetonas pero solo en situaciones extremas, como estados de inanición.

Resumen de la regulación de vías

Cuadro 5.2: Resumen de la regulación de vías.

Vía metabólica	Enzima reguladora principal	Efectores alostéricos	Efectos hormonales
Lipólisis	Lipasa sensible a hormonas	Ninguno	Epi\(\uparrow\) Insulina\(\downarrow\)
\(\beta\)-oxidación	Carnitina palmitoiltransferasa (CPT1)	Malonil-CoA (-)	Ninguno

 

Referencias y recursos

Texto

Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 10: Gluconeogénesis: Sección II, III, IV, Capítulo 11: Metabolismo del Glucógeno: Sección V, VI, Capítulo 16: Cuerpo de Cetonas de Ácidos Grasos y TAG Metabolismo: Sección III, IV, V, Capítulo 19: Eliminación de Nitrógeno de Aminoácidos: Sección V, VI, Capítulo 23: Efecto metabólico de la insulina y el glucagón, Capítulo 25: Diabetes Mellitus.

Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 78, 82, 86, 89—90.

Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 3: El estado en ayunas, Capítulo 19: Conceptos básicos en la regulación, Capítulo 24: La fosforilación oxidativa y la ETC, Capítulo 26: Formación de glucógeno, Capítulo 28: Gluconeogénesis, Capítulo 30: Oxidación de ácidos grasos, Capítulo 34: Integración del Metabolismo de Carbohidratos y Lípidos, Capítulo 36: Destino de los Aminoácidos Nitrógeno: Ciclo

Figuras

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Gris, Kindred, Figura 5.9 Visión general del transporte de LCFA a las mitocondrias y β-oxidación. 2021. https://archive.org/details/5.7_20210924_202109. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 5.10 Regulación de la β-oxidación. 2021. https://archive.org/details/5.8_20210924. CC BY 4.0.

Grey, Kindred, Figura 5.11 Visión general de la formación de cuerpos cetónicos. 2021. https://archive.org/details/5.9-deleted. CC BY 4.0.