6.1: Síntesis de colesterol

El colesterol es un componente clave de las membranas celulares y es un precursor esencial para la síntesis de hormonas esteroides. Los veintisiete carbonos se derivan de acetil-CoA, y la síntesis inicial implica la condensación de acetil-CoA a mevalonato (figura 6.1).

Figura 6.1: Estructura del colesterol.

La síntesis de colesterol se lleva a cabo en el citosol, y el acetil-CoA necesario se puede obtener de varias fuentes como la β-oxidación de ácidos grasos, la oxidación de aminoácidos cetogénicos, como leucina y lisina, y la reacción de piruvato deshidrogenasa (acetil-CoA transportada fuera de las mitocondrias se encuentra en forma de citrato, que se escinde en acetil-CoA y piruvato por citrato liasa). El proceso de síntesis de colesterol involucra cuatro etapas (figura 6.2); sin embargo, solo se regula la primera etapa y se enfocará aquí.

Figura 6.2: Vía sintética del colesterol.

Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA

La primera etapa de la síntesis de colesterol conduce a la producción del mevalonato intermedio. La síntesis de mevalonato es el paso comprometido y limitante de la velocidad en la formación de colesterol. En esta reacción, dos moléculas de acetil-CoA se condensan, formando acetoacetil-CoA, que luego se condensa con una tercera molécula de acetil-CoA para producir el compuesto de seis carbonos\(\beta\)\(\beta\) -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (figura 6.3) (la HMG-CoA sintasa citosólica en esta reacción es distinta de la HMG-CoA sintasa mitocondrial que cataliza una reacción similar involucrada en la producción de cuerpos cetónicos). El paso comprometido y principal punto de regulación de la síntesis de colesterol implica la reducción de HMG-CoA a mevalonato, en una reacción que es catalizada por la HMG-CoA reductasa.

Figura 6.3: Etapa reguladora catalizada por HMG-CoA reductasa.

Las etapas posteriores de la ruta proceden en gran medida sin regular, y el mevalonato se usa para sintetizar unidades isoprenoides (unidades de cinco carbonos). Estas cadenas de cinco carbonos se unen de forma cabeza a cola generando escualeno, treinta carbonos, que se somete a una reacción de ciclación después de la epoxidación. El producto ciclado, lanosterol, experimenta varias reacciones para generar el producto final, el colesterol.

Regulación de la síntesis de colesterol

La principal enzima reguladora para la síntesis de colesterol es la HMG-CoA reductasa. Esta enzima está estrechamente controlada por muchos tipos diferentes de regulación y puede estar influenciada por los cambios hormonales así como las necesidades celulares (figura 6.4). Esta es también una de las principales dianas farmacológicas para el manejo de la hipercolesterolemia. Las estatinas son inhibidores directos de esta enzima.

Control transcripcional

Figura 6.4: Regulación de la síntesis de colesterol.

La tasa de síntesis del ARN mensajero de HMG-CoA reductasa (ARNm) está controlada por una de la familia de proteínas de unión a elementos reguladores de esterol (SREBP). Los SREBP son proteínas integrales del retículo endoplásmico (ER). Cuando los niveles de colesterol en la célula son altos, el SREBP se une a SCAP (proteína activadora de escisión SREBP) en la membrana del RE. Cuando los niveles de colesterol bajan, el esterol abandona su sitio de unión a SCAP y el complejo SREBP: SCAP se transporta al aparato de Golgi. Dentro del Golgi, se producen dos escisiones proteolíticas, que liberan el dominio del factor de transcripción N-terminal de la membrana del Golgi. Una vez liberado, el componente amino terminal activo viaja al núcleo para unirse a elementos reguladores de esterol (SREs). La unión a este elemento aguas arriba potencia la transcripción del gen HMG-CoA reductasa. Los SREBP solubles son rápidamente volteados y necesitan ser producidos continuamente para estimular la transcripción del ARNm de reductasa de manera efectiva. A medida que aumentan los niveles de colesterol en la célula, debido a la síntesis de novo, el colesterol se unirá a SCAP y evitará la translocación del complejo al Golgi, conduciendo a una disminución en la transcripción del gen de la reductasa y por lo tanto se produce menos proteína reductasa (figura 6.4).

Degradación proteolítica de HMG-CoA reductasa

La cantidad de HMG-CoA reductasa también puede estar influenciada por la degradación proteolítica. Los dominios de membrana de la HMG-CoA reductasa contienen regiones detectoras de esterol, las cuales son similares a las de SCAP. A medida que aumentan los niveles de colesterol (o sus derivados) en la célula, esto provoca un cambio en el estado de oligomerización del dominio de membrana de la HMG-CoA reductasa, haciendo que la enzima sea más susceptible a la proteólisis. Esto, a su vez, disminuye la actividad de la enzima.

Regulación por modificación covalente

Al igual que otras enzimas anabólicas, la actividad de la HMG-CoA reductasa puede verse influenciada por la fosforilación. Los niveles elevados de glucagón incrementan la fosforilación de la enzima, inactivándola, mientras que la hiperinsulinemia aumenta la actividad de la reductasa activando fosfatasas, que desfosforilan la reductasa. El aumento de los niveles de esteroles intracelulares también puede aumentar la fosforilación de la HMG-CoA reductasa, reduciendo así su actividad también (supresión de retroalimentación).

La proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP) también puede fosforilar e inactivar la HMG-CoA reductasa. Así, la síntesis de colesterol disminuye cuando los niveles de ATP son bajos y aumenta cuando los niveles de ATP son altos, similar a lo que ocurre con la síntesis de ácidos grasos (recordemos que la acetil-CoA carboxilasa también está fosforilada e inhibida por la proteína quinasa activada por AMP; sección 4.4.)

Varios destinos del colesterol

Casi todas las células de mamíferos son capaces de producir colesterol. La mayor parte de la biosíntesis del colesterol ocurre dentro de las células hepáticas, aunque el intestino, la corteza suprarrenal y las gónadas (así como la placenta en mujeres embarazadas) también producen cantidades significativas del esterol. Una pequeña porción del colesterol hepático se usa para la síntesis de membranas hepáticas, pero la mayor parte del colesterol sintetizado se secreta del hepatocito como uno de tres compuestos: ésteres de colesterol, colesterol biliar (colesterol que se encuentra en la bilis) o ácidos biliares.

Esterificación y transporte del colesterol

Figura 6.5: Esterificación del colesterol por LCAT.

El colesterol es una molécula anfipática (que contiene regiones tanto polares como no polares), y en su estado nativo puede difundirse libremente a través de las membranas. Para ser almacenado en las células, el colesterol debe ser modificado aumentando su hidrofobicidad. La producción de éster de colesterol en el hígado es catalizada por la acil-CoA—colesterol acil transferasa (ACAT). ACAT cataliza la transferencia de un ácido graso de la coenzima A al grupo hidroxilo en el carbono 3 del colesterol. (Esto es similar a la reacción catalizada por lecitina:colesterol aciltransferasa dentro del plasma asociada a HDLs; figura 6.5.) Independientemente de si el grupo adicional es una cadena acilo o fosfatidilcolina, los ésteres de colesterol resultantes son más hidrófobos que el colesterol libre. El hígado empaqueta parte del colesterol esterificado en el núcleo hueco de las lipoproteínas, principalmente VLDL. El VLDL se secreta del hepatocito a la sangre y transporta los ésteres de colesterol (triacilgliceroles, fosfolípidos, apoproteínas, etc.) a los tejidos que requieren mayores cantidades de colesterol de lo que pueden sintetizar de novo. Estos tejidos luego usan el colesterol para la síntesis de membranas, la formación de hormonas esteroides y la biosíntesis de vitamina D.

Síntesis de productos especializados

El acervo hepático de colesterol sirve como fuente de colesterol para la síntesis de los ácidos biliares relativamente hidrófilos y sus sales. Estos derivados del colesterol son detergentes efectivos porque contienen regiones tanto polares como no polares. Se introducen en los conductos biliares del hígado. Se almacenan y concentran en la vesícula biliar y posteriormente se descargan en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Finalmente, el colesterol es el precursor de las cinco clases de hormonas esteroides: glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos y progestinas. El colesterol y las hormonas esteroides se transportan a través de la sangre desde sus sitios de síntesis hasta sus órganos diana. Debido a su hidrofobicidad, deben complejarse con una proteína sérica. La albúmina sérica puede actuar como un portador inespecífico de las hormonas esteroides, pero también hay portadores específicos (sección 2.1).

Referencias y recursos

Texto

Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos en la dieta, Capítulo 18: Colesterol y Metabolismo de los esteroides.

Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 92—94.

Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 29: Digestión y transporte de lípidos en la dieta, Capítulo 32: Absorción del colesterol: Sección Síntesis, Metabolismo y Destino.

Figuras

Gris, Kindred, Figura 6.1 Estructura del colesterol. 2021. Estructura química de Henry Jakubowski. https://archive.org/details/6.1_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.2 Vía sintética del colesterol. 2021. https://archive.org/details/6.2_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.3 Etapa reguladora catalizada por HMG-CoA reductasa. 2021. https://archive.org/details/6.3_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.5 Esterificación del colesterol por LCAT. 2021. Estructura química de Henry Jakubowski. https://archive.org/details/6.5_20210924. CC BY 4.0.

Lieberman M, Peet A. Figura 6.4 Regulación de la síntesis de colesterol. Adaptado bajo Uso Justo de la Bioquímica Médica Básica de Marks. 5a Ed. pp 647. Figura 32.6 Regulación de la 3-hidroximetilglutril coenzima A (actividad HMG-CoA reductasa. 2017. Se agregó garabato por Made by Made from the Noun Project y canal iónico de Léa Lortal del Noun Project.