6.2: Transporte de lípidos
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La mayoría de los lípidos que se encuentran en el cuerpo pertenecen a las categorías de ácidos grasos y triacilgliceroles (TAG); glicerofosfolípidos y esfingolípidos; eicosanoides; colesterol, sales biliares y hormonas esteroides; y vitaminas liposolubles. Estos lípidos tienen estructuras y funciones químicas muy diversas. Sin embargo, están relacionados por una propiedad común, su relativa insolubilidad en agua.
Como tal, existe un sistema de transporte para la distribución de los principales lípidos para ayudar en el movimiento de estos compuestos. Este sistema involucra a la familia de lipoproteínas, las cuales tienen distintas funciones en el transporte de lípidos dietéticos, lípidos sintetizados a través del mecanismo de novo en el hígado, y para el transporte inverso de colesterol (figura 6.6).
Además de los componentes lipídicos de las lipoproteínas, contienen componentes proteicos denominados apoproteínas. El complemento de apoproteínas en cada lipoproteína es único y es una característica distintiva de cada familia de lipoproteínas. Las apoproteínas (“apo” describe la proteína dentro de la cáscara de la partícula en su forma libre de lípidos) no solo agregan hidrofilicidad y estabilidad estructural de la partícula, sino que también tienen otras funciones: (1) activan ciertas enzimas requeridas para el metabolismo normal de las lipoproteínas, y (2) actúan como ligandos en la superficie de la lipoproteína que se dirigen a receptores específicos en tejidos periféricos que requieren suministro de lipoproteínas para sus funciones celulares innatas.
Quilomicrones: Transporte de lípidos dietéticos
Los ácidos grasos, que se almacenan como TAGs, sirven como combustibles, proporcionando al organismo su principal fuente de energía. Los TAGs son los principales lípidos de la dieta y se digieren en la luz del intestino. Los productos digestivos iniciales, ácidos grasos libres y 2-monoacilglicerol, se reconvierten a TAGs en células epiteliales intestinales, se empaquetan en lipoproteínas conocidas como quilomicrones y se secretan a la linfa (figura 6.7).
Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y contienen colesterol y vitaminas liposolubles, además de su componente principal, los TAGs dietéticos. La apoproteína principal asociada a los quilomicrones al salir de las células intestinales es la apoB-48. (La apoproteína B-48 está relacionada estructural y genéticamente con la apoproteína B-100 sintetizada en el hígado que sirve como proteína principal de VLDL). La proteína de transferencia microsomal (MTP) ayuda en la carga de la proteína ApoB-48 en el quilomicrón antes de que el quilomicrón naciente sea secretado. Los quilomicrones nacientes son secretados por las células epiteliales intestinales al quilo del sistema linfático y ingresan a la sangre a través del conducto torácico. Los quilomicrones nacientes comienzan a ingresar a la sangre dentro de una o dos horas después del inicio de una comida; a medida que la comida es digerida y absorbida, continúan ingresando a la sangre por muchas horas. La maduración de quilomicrones ocurre en circulación ya que aceptan apoproteínas adicionales de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (figuras 6.7 y 6.10).
El HDL transfiere predominantemente las apoproteínas E y CII a los quilomicrones nacientes. La ApoE es reconocida por los receptores de membrana, y esta interacción permite que las lipoproteínas portadoras de ApoE ingresen a estas células por endocitosis; una vez dentro de la célula, la partícula se descompone a través de un proceso mediado por lisosomas. ApoCII actúa como activador de la lipoproteína lipasa (LPL), la enzima sobre las células endoteliales capilares, que digiere los TAGs de los quilomicrones y VLDL en la sangre.
Destino de quilomicrones
Los TAGs transportados por quilomicrones son hidrolizados por lipoproteína lipasa (LPL), una enzima presente en las células endoteliales que recubren las paredes capilares. ApoCII en el quilomicrón interactuará con LPL y activará la enzima. La insulina estimula la síntesis y secreción de LPL de manera que después de una comida, cuando los niveles de triglicéridos aumentan en la circulación, la LPL se regula al alza (a través de la liberación de insulina) para facilitar la hidrólisis de los ácidos grasos a partir del triglicérido.
Por lo tanto, la LPL adiposa es más activa después de una comida, cuando los niveles de quilomicrones están elevados en la sangre. Los ácidos grasos liberados por los TAG por LPL se vuelven a empaquetar en el tejido adiposo y se almacenan como TAGs dentro del tejido.
La porción de un quilomicrón que permanece en la sangre después de la acción de LPL se conoce como remanente de quilomicrón. El remanente ha devuelto (o perdido) muchas de las moléculas de ApoC unidas al quilomicrón maduro, exponiendo ApoE. El remanente restante se une a los receptores ApoE en los hepatocitos, y es absorbido por el proceso de endocitosis. Los lisosomas se fusionan con las vesículas endocíticas y los restos de quilomicrones son degradados por las enzimas lisosómicas. Los productos liberados a través de este proceso de degradación (por ejemplo, aminoácidos, ácidos grasos, colesterol, etc.) pueden reciclarse dentro de la célula.
VLDL: Transporte de TAGs y colesterol sintetizado en el hígado
La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) se produce en el hígado, principalmente a partir de la lipogénesis. La lipogénesis es un proceso estimulado por insulina a través del cual el exceso de glucosa se convierte en ácidos grasos (sección 4.4), los cuales posteriormente se esterifican a glicerol para formar TAG. Los TAGs producidos en el retículo endoplásmico liso del hígado se empaquetan con colesterol, fosfolípidos y proteínas (sintetizadas en el retículo endoplásmico rugoso) para formar VLDL. Aparte de su origen inicial, los VLDLs y quilomicrones son muy similares en cuanto a maduración y actividad. Las partículas de VLDL adquieren ApoB-100 a través de una reacción mediada por MTP antes de ser liberadas a la circulación. Dentro de la circulación, las VLDL también interactúan con HDL y adquieren ApoCII y ApoE (figura 6.8). Al igual que los quilomicrones, los VLDLs también son hidrolizados por la lipoproteína lipasa (LPL), y los ácidos grasos liberados pueden ser absorbidos por los músculos y otros tejidos para ser oxidados. Después de una comida, estos ácidos grasos también son absorbidos por el tejido adiposo y almacenados como TAGs. En resumen, el proceso de transporte de lípidos dietético versus de novo tiene muchos paralelismos, los cuales se comparan en la figura 6.9.
Aunque los VLDL y quilomicrones tienen papeles similares en la célula, es importante mantenerlos distintos. La comparación entre el transporte de lípidos exógenos y lípidos endógenos se ilustra en la figura 6.9. Debido a que los ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo provienen tanto de quilomicrones como de VLDL, producimos nuestras principales reservas de grasa tanto a partir de grasa dietética (que es transportada por quilomicrones) como de azúcar dietética (que puede sintetizarse en TAGs y envasarse en VLDL). También se puede utilizar un exceso de proteína dietética para producir los ácidos grasos para la síntesis de VLDL. Clínicamente, los triacilgliceroles medidos (en condiciones de ayuno) reflejarán en gran medida la contribución de VLDL.
Destino de VLDL
Al igual que la conversión de quilomicrones en restos de quilomicrones, LPL convierte VLDL en una lipoproteína de densidad intermedia (IDL). Los IDL, que tienen un contenido de TAG relativamente bajo, son absorbidos por el hígado a través de endocitosis, y los lisosomas degradados como se discutió anteriormente. La IDL también se puede convertir en lipoproteína de baja densidad (LDL) mediante digestión adicional de TAG. La endocitosis de LDL ocurre en los tejidos periféricos (y el hígado) y es el principal medio de transporte y suministro de colesterol a los tejidos periféricos. Los LDL absorbidos por los tejidos periféricos ayudarán a aumentar la cantidad de colesterol intracelular y, por lo tanto, influirán en la regulación de la HMG-CoA reductasa (figura 6.11).
HDL: Transporte inverso de colesterol
La función principal de la lipoproteína de alta densidad (HDL) es transportar el exceso de colesterol obtenido de los tejidos periféricos al hígado. Las HDL también tienen otras funciones integrales en el transporte de lípidos, como el intercambio de proteínas y lípidos con quilomicrones y VLDL. Las partículas de HDL se pueden crear por varios mecanismos, sin embargo, las HDL nacientes se secretan principalmente del hígado y el intestino como partículas relativamente pequeñas cuya cubierta, como la de otras lipoproteínas, contiene fosfolípidos, colesterol libre y una variedad de apoproteínas, específicamente ApoAI, ApoAII, ApoCI y ApoCII. Niveles muy bajos de triacilgliceroles o ésteres de colesterol se encuentran en el núcleo hueco de esta versión temprana o naciente de HDL.
Las HDL también se pueden generar a través de la gemación de ApoA a partir de quilomicrones y partículas de VLDL o de ApoAI libre, que puede desprenderse de otras lipoproteínas circulantes. En este caso, la ApoAI adquiere colesterol y fosfolípidos de otras lipoproteínas y membranas celulares, formando una partícula HDL de tipo naciente dentro de la circulación (figura 6.10).
Destino de HDL
En el proceso de maduración, las partículas de HDL nacientes acumulan fosfolípidos y colesterol de las células que recubren los vasos sanguíneos. A medida que el núcleo hueco central de HDL naciente se llena progresivamente con ésteres de colesterol, el HDL adquiere una forma más globular para formar eventualmente la partícula HDL madura. Un beneficio importante de las partículas de HDL deriva de su capacidad para eliminar el colesterol de las células cargadas de colesterol y devolver el colesterol al hígado, un proceso conocido como transporte inverso del colesterol. Esto es particularmente beneficioso en el tejido vascular; al reducir los niveles de colesterol celular en el espacio subintimal, se reduce la probabilidad de que se formen células espumosas (macrófagos cargados de lípidos que engullan colesterol LDL oxidado) dentro de la pared del vaso sanguíneo.
El transporte inverso de colesterol requiere un movimiento del colesterol de las reservas celulares a la partícula de lipoproteína. Las células contienen la proteína ABCA1 (proteína 1 del casete de unión a ATP) que utiliza la hidrólisis de ATP para mover el colesterol de la valva interna de la membrana a la valva externa. Una vez que el colesterol ha alcanzado la valva de la membrana externa, la partícula HDL puede aceptarlo. Para atrapar el colesterol dentro del núcleo de HDL, la partícula de HDL adquiere la enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) de la circulación (figura 6.10). La LCAT cataliza la transferencia de un ácido graso desde la posición 2 de la lecitina (fosfatidilcolina) en la cubierta de fosfolípidos de la partícula al grupo 3-hidroxilo del colesterol, formando un éster de colesterol. Los ésteres de colesterol forman el núcleo de la partícula de HDL y ya no son libres para regresar a la célula.
Las partículas de HDL maduras pueden unirse a receptores específicos en los hepatocitos (como el receptor ApoE), pero el medio principal de eliminación de HDL de la sangre es a través de su captación por el receptor secuestrador SR-B1. Este receptor está presente en muchos tipos celulares, y una vez que la partícula de HDL se une al receptor, sus ésteres de colesterol y colesterol se transfieren a las células. Cuando se agota el colesterol y sus ésteres, la partícula de HDL se disocia del receptor SR-B1 y vuelve a entrar en la circulación.
Interacciones HDL con otras partículas
Como se mencionó anteriormente, el HDL juega un papel clave en la maduración tanto de quilomicrones como de VLDL. Primero, HDL transfiere ApoE y ApoCII a quilomicrones y a VLDL. El ApoCII estimula la degradación de los TAGs de quilomicrones y VLDL activando LPL. Después de la digestión de los quilomicrones y los TAGs de VLDL, ApoE y ApoCII se transfieren de nuevo a HDL.
Otra interacción clave que tiene el HDL con VLDL permite la redistribución del colesterol entre las dos lipoproteínas. Cuando HDL obtiene colesterol libre de las membranas celulares, HDL transporta el colesterol libre y los ésteres de colesterol directamente al hígado o puede cambiar su colesterol por TAGs en una interacción con VLDL. La proteína de transferencia de colesterol esterasa (CETP) reside en la circulación e intercambia TAGs de VLDLs con colesterol-ésteres de HDL. Cuanto mayor sea la concentración de lipoproteínas ricas en triacilglicerol en la sangre, mayor será la tasa de estos intercambios. La vía de intercambio de CETP puede explicar parcialmente la observación de que siempre que las lipoproteínas ricas en triacilglicerol están presentes en la sangre en altas concentraciones, la cantidad de colesterol que llega al hígado a través de los restos de VLDL y VLDL enriquecidos en colesterol aumenta (figura 6.10), y es consistente con reducción proporcional en la cantidad total de colesterol y ésteres de colesterol que se transfieren directamente al hígado vía HDL.
Endocitosis mediada por receptores de lipoproteínas
A medida que las VLDL maduran a LDL, estas lipoproteínas pueden ser absorbidas a través de una interacción de la apoB100 con los receptores de LDL en la superficie celular. Los receptores para LDL se encuentran en fosas recubiertas de clatrina dentro de la membrana celular de las células diana. Tras la interacción del ligando receptor, la membrana plasmática en las proximidades del complejo receptor-LDL invagina y se fusiona para formar una vesícula endocítica. Estas vesículas luego se fusionan con los lisosomas, y los ésteres de colesterol de LDL se hidrolizan para formar colesterol libre, que se reesterifica rápidamente a través de la acción de ACAT. Esta rápida reesterificación es necesaria para evitar el efecto dañino de los altos niveles de colesterol libre en las membranas celulares.
La síntesis del receptor de LDL en sí está regulada por la inhibición de retroalimentación a medida que aumentan los niveles intracelulares de colesterol. Un mecanismo probable para esta regulación de retroalimentación involucra uno o más de los SREBP descritos anteriormente. Estas proteínas o los cofactores que se requieren para la plena expresión de genes que codifican para el receptor de LDL también son capaces de detectar la concentración de colesterol (y sus derivados) dentro de la célula. Cuando los niveles de esterol son altos, se suprime el proceso que conduce a la unión de la SREBP al SRE de estos genes. La tasa de síntesis a partir del ARNm para el receptor de LDL se reduce en estas circunstancias. Esto, a su vez, reduce adecuadamente la cantidad de colesterol que puede ingresar a estas células ricas en colesterol por endocitosis mediada por receptores (regulación a la baja de la síntesis de receptores). Cuando los niveles intracelulares de colesterol disminuyen, estos procesos se invierten, y las células actúan para aumentar sus niveles de colesterol. Se estimulan tanto la síntesis de colesterol a partir de acetil-CoA como la síntesis de receptores de LDL. Un mayor número de receptores (regulación positiva de la síntesis de receptores) da como resultado una mayor captación de colesterol LDL de la sangre, con una posterior reducción de los niveles de colesterol LDL. Al mismo tiempo, se repone el acervo de colesterol celular (figura 6.11).
Referencias y recursos
Texto
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