9.2: Metabolismo del alcohol

El metabolismo del alcohol ocurre principalmente en el hígado a través de dos vías oxidativas diferentes. La actividad de cada vía depende de la concentración de etanol y la frecuencia de consumo de etanol.

Figura 9.5: Visión general del metabolismo del etanol. La vía abarca el citosol y las mitocondrias, y el NADH se produce en ambos pasos de la vía.

A bajas concentraciones, la oxidación del etanol es un proceso de dos etapas que ocurre tanto en el citosol como en las mitocondrias (figura 9.5). El primer paso de la reacción por la alcohol deshidrogenasa (ADH) ocurre en el citosol y produce acetaldehído. El acetaldehído se convierte en acetato en las mitocondrias por la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) y puede transportarse en la sangre para ser utilizado como fuente de energía para los tejidos periféricos (figura 9.5). El acetato se puede convertir en acetil-CoA mediante acetil-CoA sintetasa (figura 9.6), y ésta se oxidará en el ciclo de TCA. Cada paso en la oxidación del etanol produce NADH, lo que aumenta la relación de NADH/NAD ⁺. El incremento en esta relación puede alterar el metabolismo de otros sustratos y provocar disfunción metabólica, lo que se discutirá a continuación.

Figura 9.6: Visión general del metabolismo del alcohol.

Consecuencias del metabolismo del etanol en el hígado

En cada etapa de la oxidación de etanol, se genera NADH tanto en el compartimiento mitocondrial como en el citosólico (figura 9.5). Esto puede tener ramificaciones metabólicas importantes dependiendo del entorno metabólico subyacente (figura 9.7).

Figura 9.7: Consecuencias clínicas del alcoholismo.

1. Hipoglucemia: El alto NADH producido por el metabolismo del alcohol (figura 9.7; etiqueta 1) contribuye a la desviación de los sustratos gluconeogénicos OAA y piruvato. La mayor relación ^NADH/NAD+ impulsa las reacciones hacia malato y lactato, respectivamente. Esto puede llevar a la presentación de hipoglucemia en ayunas (figura 9.7; etiquetas 4, 6 y 8).
2. Esteatosis grasa: La alta relación NADH/NAD ⁺ también aumenta la conversión de fosfato de dihidroxiacetona en glicerol 3-fosfato, contribuyendo a aumentar la síntesis de triacilglicerol. Adicionalmente, los aumentos en las especies reactivas de oxígeno, que pueden afectar la síntesis de proteínas, impiden el ensamblaje y secreción de VLDL. Esto puede contribuir en última instancia a la enfermedad del hígado graso (figura 9.7; etiqueta 3).
3. Acidosis: Los aumentos en sustratos alternativos para tejidos periféricos (acetato por oxidación de alcohol) pueden causar una elevación de cetonas que conducen a cetoacidosis (figura 9.7; etiqueta 5).
4. Hiperlipidemia: El NADH elevado impactará negativamente el flujo a través del TCA al reducir la actividad de las dos enzimas reguladoras clave. Esto puede llevar a una mayor derivacion del citrato para la smtesis de acido graso (figura 9.7; etiquetas 2 y 3).
5. El acetaldehído es un compuesto tóxico que forma aductos con otras proteínas reduciendo su capacidad de funcionar.

Consumo excesivo de alcohol

A mayores concentraciones de etanol, se activa el sistema microsomal de oxidación de etanol (MEOS) (figura 9.7; etiqueta 9). Esta vía consiste en una serie de enzimas citocromo P450, las cuales tienen un nivel relativamente alto\(K_m\) de etanol y se localizan en el retículo endoplásmico liso hepático (SER). Este sistema oxidante microsomal-etanol también desintoxica fármacos como los barbitúricos (figura 9.8).

Figura 9.8: Desintoxicación de etanol por MEOS.

1. El consumo crónico de alcohol incrementará la expresión del MEOS y la proliferación de SER hepáticas. Los aumentos en la expresión tanto de CYP2E1 (enzima P450) como de\(\gamma\) -glutamiltransferasa (GGT), una enzima localizada en el SER, son excelentes marcadores de ingestión de alcohol.
2. La oxidación de etanol por MEOS no afecta sustancialmente la relación NADH/NAD ⁺, por lo tanto, no tiene los efectos metabólicos descritos para bajas concentraciones de etanol.

Aunque el sistema MEOS no impacta la relación NADH/NAD ⁺, eso no quiere sugerir que la inducción de este sistema esté sin consecuencias metabólicas. La inducción del sistema P450 puede afectar negativamente el metabolismo de otros fármacos causando efectos secundarios graves. Un ejemplo de esto es el metabolismo alterado del acetaminofén (Tylenol). El acetaminofén puede glucuronilarse o sulfatarse en el hígado para una excreción segura por el riñón. Sin embargo, el sistema del citocromo P450 puede metabolizar el acetaminofeno al intermedio tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que requiere conjugación con glutatión antes de su excreción. La enzima que produce NAPQI, CYP2E1, es inducida por el alcohol a través del MEOS. Así, los individuos que abusan crónicamente del alcohol tienen mayor sensibilidad a la toxicidad del acetaminofén debido a que un mayor porcentaje del metabolismo del acetaminofén se dirige hacia NAPQI, en comparación con un individuo con niveles bajos de CYP2E1.

El etanol también es un inhibidor del sistema de oxidación fenobarbital P450. Cuando se consumen grandes cantidades de etanol, la inactivación del fenobarbital se inhibe directa o indirectamente. Por lo tanto, cuando se consumen altas dosis de fenobarbital y etanol al mismo tiempo, los niveles tóxicos del barbitúrico pueden acumularse en la sangre.

Referencias y recursos

Texto

Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 12: Metabolismo de Monosacáridos y Disacáridos, Capítulo 23: Efectos de la Insulina y el Glucagón: Sección IV.

Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 72, 80—81.

Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 22: Generación de ATP a partir de Glucosa, Fructosa y Galactosa, Capítulo 33: Metabolismo del Etanol.

Figuras

Gris, Kindred, Figura 9.5 Visión general del metabolismo del etanol. La vía abarca el citosol y las mitocondrias y el NADH se produce en ambos pasos de la vía. 2021. https://archive.org/details/9.5_20210926. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 9.6 Visión general del metabolismo del alcohol. 2021. Estructura química de Henry Jakubowski. https://archive.org/details/9.6_20210926. CC BY 4.0. Se agregó Hígado de Liam Mitchell del Proyecto Noun, Muscle de Laymik del Proyecto Noun, y glóbulos rojos de Lucas Helle del Proyecto Noun.

Lieberman M, Peet A. Figura 9.7 Consecuencias clínicas del alcoholismo. Adaptado bajo Uso Justo de la Bioquímica Médica Básica de Marks. 5a Ed. pp 709. Figura 33.6 Efectos agudos del metabolismo del etanol sobre el metabolismo lipídico en el hígado. 2017.

Lieberman M, Peet A. Figura 9.8 Desintoxicación de etanol por MEOS. Adaptado bajo Uso Justo de la Bioquímica Médica Básica de Marks. 5a Ed. pp 704. Figura 33.3 La reacción catalizada por el sistema microsomal de oxidación de etanol (MEOS; que incluye CYP2E1) en el retículo endoplásmico (ER). 2017. Estructura química de Henry Jakubowski.