13.1: Estructura cromosómica y citogenética

Los cromosomas pueden analizarse a partir de tejido vivo y organizarse en un cariotipo (figura 13.1). Los cromosomas pueden clasificarse en los pares autosómicos (veintidós) y cromosomas sexuales y clasificarse para determinar cualquier anomalía. Un cariotipo normal para una hembra es 46, XX, y un macho es 46, XY. Las desviaciones de este patrón pueden resultar en anomalías cromosómicas, que pueden o no producir descendencia viable.

Figura 13.1: Cariotipo representativo que ilustra veintidós pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales.

Estructura cromosómica

Cada cromosoma está formado por un brazo p y q que se mantienen unidos por el centrómero. La posición del centrómero es una característica distintiva y puede clasificarse como metacéntrica, submetacéntrica o acrocéntrica. La posición del centrómero juega un papel clave en la división mitótica y meiótica, ya que los cromosomas con centrómeros sesgados tienen más probabilidades de estar involucrados en eventos de no disyunción (figura 13.2).

Figura 13.2: Fundamentos de la estructura cromosómica.

No disyunción

El emparejamiento preciso y la segregación durante las dos divisiones meióticas aseguran la división igual del conjunto diploide somático de cromosomas en las cuatro células haploides resultantes (figura 13.3). No disyunción es el término utilizado cuando los dos cromosomas homólogos en la primera división o las dos cromátidas hermanas en la segunda no se segregan entre sí en la anafase, sino que se mueven juntos en la misma célula hija. Este término también puede usarse para la misma ocurrencia en divisiones celulares mitóticas cuando las cromátidas hermanas no logran segregarse adecuadamente.

Figura 13.3: Resumen de las divisiones celulares meióticas y mitóticas.

 

	Síntesis de ADN	Sinapsis de cromosomas homólogos	Crossover	Cromosomas homólogos se alinean en placa de metafase	Las cromátidas hermanas se alinean en la placa de metafase
Meiosis	Ocurre en fase S de interfase	Durante la profase I	Durante la profase I	Durante la metafase I	Durante la metafase II	Resultado: Cuatro células haploides al final de la meiosis II
Mitosis	Ocurre en fase S de interfase	No ocurre en la mitosis	No ocurre en la mitosis	No ocurre en la mitosis	Durante la metafase	Resultado: Dos células diploides al final de la mitosis

Cuadro 13.1: Resumen de las divisiones celulares meióticas y mitóticas.

 

Estos eventos de no disyunción pueden resultar en una distribución desigual de los cromosomas que hacen que una célula tenga un número de cromosomas atípico. Una célula euploide contendría los veintitrés cromosomas, mientras que la poliploidía sugeriría cromosomas adicionales dentro de la célula. En humanos, la aneuploidía de los autosomas son las anomalías clínicamente más importantes para abordar, y la causa más común de esto es un evento de no disyunción.

Nodisyunción meiótica

Normalmente, una copia de cada cromosoma se hereda de cada progenitor; sin embargo, cuando hay no disyunción ya sea en la anafase I o en la anafase II, los gametos contendrán dos copias o ninguna copia del cromosoma, que no logró desunirse. En la fecundación, cuando el gameto proporcionado por el otro progenitor aporta una copia de cada cromosoma, el cigoto recién formado en cambio poseerá tres copias (trisomía) o una copia (monosomía) del cromosoma, que no logró desunirse. La trisomía y la monosomía son ambos ejemplos de aneuploidía, término general que denota una anomalía en el número de copias de cualquier cromosoma dado.

Las trisomías cromosómicas causadas por no disyunción en la meiosis I pueden distinguirse de las que ocurren en la meiosis II examinando los patrones de herencia de marcadores polimórficos cerca del centrómero en células obtenidas de la descendencia trisómica (figura 13.4).

Figura 13.4: Comparación de no disyunción en meiosis I versus meiosis II.

• La no disyunción durante la primera división da como resultado que una copia de cada uno de los dos marcadores diferentes esté presente en las dos copias del cromosoma presentes en el gameto anormal.
• La no disyunción en la meiosis II da como resultado la presencia de dos copias del mismo marcador (figura 13.4).

La no disyunción meiótica es la causa de la clase más común y clínicamente significativa de anomalías cromosómicas. Esto es cierto para las anomalías cromosómicas que se encuentran en abortos espontáneos donde aproximadamente el 35 por ciento de los abortos espontáneos presentan una trisomía o monosomía, en los mortalatos con aproximadamente 4 por ciento siendo aneuploides, y también en nacidos vivos con 0.3 por ciento afectados. La mayoría de las trisomías autosómicas y prácticamente todas las monosomías autosómicas resultan en fracaso del embarazo o aborto espontáneo. Las trisomías para los cromosomas 13, 18 o 21 pueden resultar en el nacimiento vivo de un lactante con defectos congénitos y discapacidad intelectual. Las copias adicionales del cromosoma X o Y son compatibles con el nacimiento vivo, al igual que una pequeña fracción de las concepciones con un solo cromosoma X (síndrome de Turner).

El aumento de la edad materna se considera un factor de riesgo para aumentar la frecuencia de eventos no disyuntivos. Este efecto de la edad materna se observa tanto en la meiosis I como en la meiosis II, y la mayoría de estos eventos ocurren en la meiosis I. Solo una pequeña proporción de aneuploidías cromosómicas se deben a errores en la meiosis masculina, y estos generalmente involucran los cromosomas sexuales. Aunque existe poca correlación con el aumento de la edad paterna y los eventos no disyuntivos, existe cierta evidencia que sugiere que el aumento de la edad paterna aumenta el riesgo de otras afecciones (neurofibromatosis y acondroplasia) y por lo tanto no debe ignorarse al determinar el riesgo.

No disyunción mitótica

La no disyunción mitótica ocurre después de la formación de cigotos y puede ser el resultado de una mala división de una célula después de una concepción normal con ganancia (o pérdida) de un cromosoma durante la embriogénesis. Esto generalmente da como resultado mosaicismo (figura 13.5), la presencia de poblaciones celulares múltiples y genéticamente distintas en un mismo individuo. El momento de los eventos de no disyunción mitótica determina la relación entre células aneuploides y normales y los tipos de tejidos afectados. Por ejemplo, si la no disyunción ocurre temprano en el desarrollo, la mayoría de las células y tejidos portarían esta aneuploidía, lo que resultaría en un aumento de la gravedad clínica.

Figura 13.5: Mosaicismo que da como resultado células con diferentes genéticas en todo el cuerpo.

El mosaicismo se encuentra a menudo en anomalías cromosómicas sexuales y algunas trisomías autosómicas. Más de la mitad de la trisomía mosaico 21 casos han demostrado ser el resultado de la pérdida de los 21 extra en divisiones mitóticas posteriores después de una concepción trisómica, mientras que el mosaicismo de la trisomía 8 generalmente parece adquirirse durante las divisiones mitóticas después de una concepción normal.

El quimaerismo es similar al mosaicismo en que múltiples líneas celulares genéticamente distintas están presentes en un mismo individuo. Aquí, sin embargo, las líneas celulares comienzan como cigotos diferentes en lugar de surgir a través de cambios durante la mitosis. Esto puede surgir de forma natural de la fusión de gemelos estrechamente implantados o de la migración de células entre embriones en múltiples gestaciones, o puede ser causado por el trasplante de tejidos u órganos de donantes para tratamiento médico.

Defectos estructurales cromosómicos

Además de los defectos del número de copias, partes del cromosoma pueden perderse o alterarse. Estos reordenamientos, independientemente del tipo, pueden ser equilibrados o desequilibrados (donde el reordenamiento no produce una pérdida o ganancia).

Deleciones y duplicaciones

Una deleción ocurre cuando un cromosoma se rompe en dos sitios y el segmento entre ellos se pierde. Dependiendo del tamaño y sitio de rotura, se pueden perder números variables de genes. En raras ocasiones las deleciones son lo suficientemente grandes como para ser visibles bajo el microscopio óptico. Las deleciones más pequeñas se han identificado tradicionalmente mediante análisis citogenéticos moleculares (FISH), aunque ahora se detectan rutinariamente con matrices de oligonucleótidos cromosómicos. Estas se llaman microdeleciones, mientras que las patologías resultantes se denominan síndromes de microdeleción.

Un ejemplo de ello es el síndrome de Prader-Willi, un trastorno poco frecuente debido a la deleción o pérdida de expresión del cromosoma paterno 15. Esta región corta de genes está sujeta a impronta materna y típicamente solo se expresa a partir de un solo loci cromosómico. En estos individuos, la pérdida de expresividad del alelo paterno (ya sea a través de una microdeleción o pérdida del cromosoma 15) y la impresión del alelo materno conducen a esta presentación. Si ambas copias de la región se heredan del alelo paterno el resultado es la presentación del síndrome de Angelman (figura 13.6).

Figura 13.6: Bases genéticas del síndrome de Prader-Willi (PWS) y del síndrome de Angelman (AS). UPD: Disomía uniparental; Cuadrado: impronta en el alelo materno.

Las duplicaciones se refieren a un segmento cromosómico que aparece en dos copias (a menudo insertadas secuencialmente) en un solo homólogo. La mayoría de las veces, esto es causado por una recombinación no homóloga en la primera división meiótica.

Inversión

La inversión ocurre cuando un segmento cromosómico entre dos roturas se gira 180 grados antes de la reinserción. El número de copias del gen sigue siendo el mismo; los síntomas clínicos pueden surgir si hay una deleción o duplicación adicional, si las roturas ocurren dentro de la región codificante de un gen, o si se altera la regulación de un gen. Al igual que otras aberraciones cromosómicas equilibradas, las inversiones pueden causar infertilidad, abortos espontáneos recurrentes o un complemento cromosómico desequilibrado en un niño (figura 13.7).

Figura 13.7: Ejemplo de una inversión y translocación cromosómica.

Isocromosoma

Un isocromosoma es un cromosoma derivado con dos brazos homólogos después del centrómero divididos transversalmente en lugar de longitudinalmente. Un isocromosoma se puede considerar como una “imagen especular” del brazo corto o del brazo largo de un cromosoma dado.

Cromosoma en anillo

Los cromosomas de anillo ocurren cuando un cromosoma se rompe en ambos extremos y los extremos se unen entre sí. Por lo general, se vuelven clínicamente relevantes a través de la pérdida de material cromosómico distal a las roturas. El cromosoma X anular causa 5 por ciento de los casos de síndrome de Turner.

Translocaciones

Las translocaciones ocurren con mayor frecuencia durante la meiosis si se produce un cruce desigual. Adicionalmente, las translocaciones (intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos) pueden ser otra fuente de anormalidad cromosómica (figura 13.7).

Las translocaciones pueden clasificarse como recíprocas o Robertsonias.

• Las translocaciones recíprocas ocurren cuando hay una ruptura en dos cromosomas diferentes y el material se intercambia mutuamente. Los “cromosomas derivados” recién formados tienen un complemento genético completo, y el portador generalmente no se ve afectado ya que no se pierde información genética.
• Las translocaciones Robertsonias ocurren cuando se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los brazos largos (q) se fusionan para formar un solo cromosoma. Los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) son muy susceptibles a este tipo de translocación ya que son acrocéntricos con brazos muy cortos. Los brazos cortos suelen llevar muy poco material genético, por lo que la pérdida de ellos no suele resultar en un fenotipo portador. Estos individuos tienen cuarenta y cinco cromosomas.

Referencias y recursos

Texto

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Figuras

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