1.2: Introducción a la Farmacología

Un fármaco es un agente químico que puede afectar los procesos vivos. Para fines de este curso estaremos hablando principalmente de pequeñas moléculas que afectan los procesos celulares. La mayoría de estos son químicos Xenobióticos (Gr. xenos - extraño) que no son sintetizados por el cuerpo, sino introducidos en él desde el exterior. Inevitablemente hay cierta ambigüedad en esta definición: ¿Es el oxígeno o el agua una droga? ¿Qué tal la vitamina C en un vaso de jugo de naranja? ¿Qué tal una inyección de Vitamina C para tratar el escorbuto?

Farmacología (Gr. pharmakon - una droga o veneno, logos - palabra o discurso) es la ciencia que se ocupa de las acciones de las drogas en el cuerpo (farmacodinámica) y el destino de las drogas en el cuerpo (farmacocinética). Se solapa con la farmacia, la ciencia de preparación de fármacos; gran parte trata de la terapéutica, el tratamiento de la enfermedad (por cualquier medio). La toxicología es la rama de la farmacología que se ocupa de los efectos “indeseables” de los fármacos en los procesos biológicos (en el caso de un gas nervioso el mal efecto puede ser deseado).

Para que una droga funcione, debe ingresar al cuerpo y de alguna manera distribuirse de tal manera que llegue a su sitio de acción. En la mayoría de los casos el sitio de acción es un “receptor” macromolecular localizado en el tejido diana. La mayoría de los efectos de los medicamentos son temporales, porque el cuerpo tiene sistemas para la desintoxicación y eliminación de drogas. Consideraremos estos temas de manera amplia por ahora y profundizaremos en conferencias individuales. Al leer, refiérase a la siguiente figura:

Resumen de Farmacocinética - “Qué le hace el cuerpo a la droga”

1. El medicamento puede ingresar al cuerpo de diversas maneras: como líquido oral, píldora o cápsula; como vapor o aerosol inhalado; absorbido a través de la piel intacta o una membrana mucosa; inyectado en el músculo, tejido subcutáneo, líquido espinal, o directamente en el torrente sanguíneo. Como veremos, las propiedades físicas de la droga y la forma específica en que se prepara influyen en gran medida en la velocidad de absorción.
2. Si el medicamento se administra por vía oral y se ingiere, debe ser absorbido desde el tracto GI hacia la circulación portal. Si se absorbe de la piel, boca, pulmones o músculo irá directamente a la circulación sistémica. Si el fármaco se inyecta directamente en el torrente sanguíneo (por ejemplo, inyección intravenosa), el 100% del mismo está disponible para su distribución a los tejidos. Esto no suele ser el caso de otros modos de administración. Por ejemplo, el fármaco que se absorbe a través de la circulación portal debe pasar primero a través del hígado, que es el sitio primario del metabolismo del fármaco (biotransformación). Por lo tanto, parte del fármaco puede metabolizarse antes de que llegue a la sangre sistémica. En este caso, el metabolismo de “primer paso” reduce la biodisponibilidad a menos del 100%.
3. Una vez que el medicamento está en el torrente sanguíneo, una porción del mismo puede existir como fármaco libre, disuelto en agua plasmática. Algunos medicamentos serán absorbidos reversiblemente por los glóbulos rojos y algunos se unirán reversiblemente a las proteínas plasmáticas. Para muchos medicamentos, las formas encuadernadas pueden representar el 95-98% del total. Esto es importante porque es el fármaco libre el que atraviesa las membranas celulares y produce el efecto. También es importante porque el fármaco unido a proteínas puede actuar como reservorio que libera el fármaco lentamente y así prolonga su acción.
4. El fármaco no unido puede entonces seguir su gradiente de concentración y distribuirse en los tejidos periféricos. En algunos casos, el tejido contiene el sitio diana y en otros el tejido no se ve afectado por el medicamento. Los sitios de unión no específica actúan como reservorios adicionales para el medicamento. Este volumen total de distribución determina la concentración de equilibrio del fármaco después de una dosis especificada.
5. El fármaco unido al tejido eventualmente vuelve a entrar en el torrente sanguíneo donde perfunde el hígado y los riñones. El hígado metaboliza la mayoría de los fármacos en compuestos inactivos o menos activos que se excretan más fácilmente. Estos metabolitos y parte del compuesto parental pueden ser excretados en la bilis y eventualmente pueden pasar fuera del cuerpo en las heces. Alternativamente, parte del fármaco puede reabsorberse nuevamente, más abajo del tracto GI (el llamado ciclo enterohepático). Cualquier fármaco biotransformado que no se excrete en la bilis pasa de nuevo a la circulación sistémica.
6. El fármaco parental y los metabolitos en el torrente sanguíneo pueden entonces ser excretados: la mayoría son filtrados por el riñón, donde una porción sufre reabsorción, y el resto se excreta en la orina. Algunos fármacos se secretan activamente en el túbulo renal. Otra vía de excreción es el pulmón: Por esta vía se eliminan drogas como el alcohol y los gases anestésicos. Se eliminan cantidades menores de fármaco en el sudor, las lágrimas y la leche materna.
7. La biotransformación a veces puede producir metabolitos con una gran actividad. Ocasionalmente, administramos un fármaco parental que es inactivo (un profármaco) y solo el metabolito tiene actividad. [¿Cómo podría ser útil esto?]

Panorama general de Farmacodinámica - “Qué le hace el medicamento al cuerpo”

Como se indicó anteriormente, la mayoría de los fármacos se unen a receptores específicos en la superficie o el interior de las células, pero hay muchos otros componentes celulares y sitios no específicos que pueden servir como sitios de acción farmacológica.

1. El agua puede ser un objetivo. Los diuréticos osmóticos como el manitol no son reabsorbidos por el riñón, y la carga osmótica que crean en el túbulo renal obliga a la pérdida de agua. Los laxantes como el sulfato de magnesio funcionan en el intestino por el mismo principio.
2. Los iones de hidrógeno pueden ser objetivos. A veces se usa cloruro de amonio para acidificar la orina. Cuando se toma por vía oral, el hígado metaboliza el ion amonio a urea, mientras que el cloruro se excreta en la orina. La pérdida de Cl- obliga a la pérdida de H+ en la orina, por lo que se baja el pH.
3. Los iones metálicos pueden ser objetivos. Se pueden usar agentes quelantes como EDTA para unir cationes divalentes como Pb++. Los iones metálicos son con mayor frecuencia dianas farmacológicas en casos de envenenamiento.
4. Las enzimas son dianas de muchos fármacos terapéuticamente útiles. Los fármacos pueden inhibir enzimas mediante bloqueo competitivo, no competitivo o irreversible en un sitio de unión a sustrato o cofactor. Los glucósidos digitales aumentan la contractilidad miocárdica inhibiendo la enzima de membrana, Na+-K+ - ATPasa. Los medicamentos antimicrobianos y antineoplásicos suelen funcionar inhibiendo enzimas que son críticas para el funcionamiento de la célula. Para ser efectivos, estos fármacos deben tener al menos algunostoxicidad electiva hacia las células bacterianas o tumorales. Esto generalmente significa que hay una vía metabólica única en estas células o alguna diferencia en la selectividad enzimática para una vía metabólica común. Un ejemplo de esto es la inhibición de la síntesis de folato por sulfonamidas. Estos fármacos son agentes antibacterianos efectivos porque las bacterias dependen de la síntesis de folato, mientras que el huésped no. Este ejemplo será tratado en detalle en una de nuestras discusiones de caso.
5. Los ácidos nucleicos son dianas para antimetabolitos y algunos antibióticos. En el caso del 5-fluorouracilo, el compuesto actúa como un sustituto falsificado del uracilo y se incorpora a un ARNm defectuoso. Los oligonucleótidos antisentido son otra forma muy específica de interferir con una parte restringida del genoma.
6. Algunos fármacos, como los anestésicos generales, parecen actuar por unión no específica a un receptor macromolecular diana. Se cree que estos fármacos alteran la función de las proteínas de membrana, en parte, al desordenar la estructura de las membranas lipídicas circundantes. Su falta de especificidad se refleja en requerimientos estructurales químicos muy bajos. Los anestésicos generales incluyen compuestos tan químicamente diversos como nitrógeno, xenón, éteres halogenados y esteroides. Presentan muy poca estereoselectividad, es decir, no hay diferencias marcadas en la actividad anestésica entre enantiómeros.
7. Finalmente, tenemos los fármacos que actúan uniéndose a receptores específicos. Como verás en las conferencias 2 y 6, estos fármacos tienen tanto alta especificidad estructural como estereoselectividad, es decir, cambios relativamente pequeños en la estructura química pueden alterar radicalmente la actividad de estos fármacos.

Terminemos con algunas definiciones importantes. Se trata de conceptos a los que volveremos repetidamente a lo largo del curso.

• Agonista es un fármaco que se une a su “receptor” y produce su efecto característico. Un fármaco puede ser un agonista completo o agonista parcial, dependiendo del efecto máximo que produzca. Un antagonista se une al receptor sin provocar ningún efecto, evitando así que una sustancia activa obtenga acceso. Los antagonistas, como los inhibidores enzimáticos, pueden ser competitivos, no competitivos o irreversibles.
• Dosis-Respuesta. La condición sine qua non del efecto farmacológico. En pocas palabras, a medida que aumenta la dosis de fármaco, la respuesta debería aumentar. [¿Y si la respuesta aumenta, luego disminuye a medida que aumenta la dosis?] La curva generada suele ser sigmoidal cuando se grafica el efecto contra la dosis logarítmica (el Dr. Strichartz discutirá las bases teóricas para ello). El efecto puede medirse como una variable graduada (cambio en la presión arterial, fuerza de contracción) o como una variable cuántica (número muerto/vivo). La pendiente de la curva es característica de la interacción fármaco-receptor particular. Cuando dos fármacos actúan por el mismo mecanismo receptor, esperamos ver dos curvas paralelas de respuesta logarítmica a dosis.
• ED ₅₀. La mediana de la dosis efectiva, o la dosis que produce una respuesta en el 50% de los sujetos. Si la respuesta es la muerte (letalidad) la llamamos LD ₅₀. La CE50 se refiere a la concentración más que a la dosis. Abreviaturas similares se utilizan para otros niveles de respuesta: ED ₉₉, LD ₁, etc.
• Potencia. Una palabra terriblemente mal utilizada —el público laico la usa para significar “efectividad”. La potencia de un fármaco se refiere a la dosis (en realidad la concentración molar) requerida para producir una intensidad específica de efecto. [Normalmente especificamos la ED50, ¿por qué?] Si la ED50del fármaco A y B son de 5 y 10 mg, respectivamente, la Potencia Relativa de A es el doble que la de B. La potencia relativa se aplica específicamente a la comparación de fármacos que actúan por el mismo mecanismo, y por lo tanto tienen curvas de dosis-respuesta paralelas.
• Eficacia. También se llama Eficacia Máxima o Actividad Intrínseca. Este es el efecto máximo del que es capaz el medicamento. Un fármaco potente puede tener una baja eficacia, y un fármaco altamente eficaz puede tener una baja potencia. Para el clínico, la eficacia es mucho más importante que la potencia (dentro de los límites). ¿A quién le importa si la píldora contiene 5 o 10 mg de medicamento?
• Afinidad. Esto se refiere a la fuerza de unión entre fármaco y receptor. Se cuantifica por la constante de disociación kD (cubierta en la siguiente conferencia).
• Selectividad. Esto se refiere a la separación entre los efectos deseados e indeseados de un fármaco. En el caso ideal, un medicamento es completamente específico, y una dosis efectiva no provoca ningún efecto indeseado. La penicilina es un ejemplo de un fármaco altamente selectivo, ya que actúa específicamente inhibiendo la síntesis de la pared celular, y (aparte de las respuestas alérgicas) tiene muy poco efecto sobre las células humanas a dosis normales. Desafortunadamente, muchos agentes terapéuticos, como la digoxina y la teofilina, producen efectos secundarios relacionados con la dosis cerca de su rango de dosis terapéuticas. Para algunos fármacos como los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, su selectividad es su propiedad limitante de la dosis, es decir, se les da para matar las células tumorales hasta que también producen toxicidad en las células normales.
• Ventana Terapéutica. Por cada fármaco, existe cierta concentración que apenas es efectiva (la Concentración Efectiva) y alguna dosis que es apenas tóxica (la Concentración Tóxica). Entre ellos se encuentra la ventana terapéutica donde ocurrirá el tratamiento más seguro y efectivo.
• Índice Terapéutico. Esta es la relación de dosis tóxicas a efectivas a nivel de respuesta del 50%: TD ₅₀ /ED ₅₀. En estudios de toxicología animal, suele ser el LD ₅₀ /ED ₅₀. Otra medida que a veces se utiliza es el Factor de Seguridad Cierto, que es TD _{1/ED 99.}