1.15: Neurofarmacología III - Anticonvulsivos

Neurofarmacología IIIAnticonvulsivos

¿Qué son las convulsiones?

• Las convulsiones son episodios de disfunción neurológica que surgen de la actividad sincrónica anormal de las neuronas.
• Las alteraciones de la conciencia y la actividad motora anormal son las manifestaciones más comunes
• La epilepsia (convulsiones recurrentes sin un claro precipitante) es común, afectando aproximadamente al 1% de la población
• El tratamiento farmacológico es muy exitoso en la mayoría de los casos, pero requiere un diagnóstico preciso y clasificación de las convulsiones

Clasificación de las convulsiones:

• Convulsiones parciales (inicio focal)
  • Convulsiones parciales simples más comunes; en ocasiones se observa “Marcha jacksoniana”. También puede afectar los sistemas sensoriales y autonómicos
  • Parcial complejo: deterioro de la conciencia, con o sin signos motores u otros
  • Las convulsiones parciales simples o complejas pueden generalizarse secundariamente, produciendo una convulsión tónico-clónica.
• Crisis primarias generalizadas - inicio bilateral
  • Tipificado por crisis de ausencia (“petit mal”), las cuales pueden ser reconocidas por características clínicas así como anomalías interictales del EEG (pico y onda de 3Hz).
• Estrategias para el descubrimiento de fármacos anticonvulsivos:
  • “Tradicional” — cribado de compuestos en modelos animales de epilepsia
  • “Racional” — basado en el presunto mecanismo de inicio o propagación de la convulsión
    • Inhibir la actividad repetitiva, por ejemplo, bloqueo de canales Na ⁺ dependientes de voltaje
    • Aumentar la entrada inhibitoria, por ejemplo, potenciadores de GABA
    • Reducir la entrada excitatoria, por ejemplo, antagonistas del glutamato

Fármacos para el tratamiento de convulsiones parciales o crisis tónico-clónicas generalizadas:

• fenitoína
  • Uno de los anticonvulsivos más antiguos y más utilizados.
  • Mecanismo incierto, pero probablemente relacionado con el efecto en los canales de Na+.
  • Se puede administrar por vía oral o IV.
  • La farmacocinética es compleja:
    • la absorción oral es buena pero la tasa es variable.
    • altamente unido a proteínas - importante tener en cuenta que las pruebas de laboratorio habituales miden fenitoína total, no libre
    • el metabolismo es principalmente hepático. Exhibe cinética de saturación, de manera que un pequeño incremento en la dosis puede producir un aumento abrupto en la concentración de equilibrio.
    • la vida media media es de 22 horas pero muy variable; la dosificación bid suele ser satisfactoria
    • induce el metabolismo hepático de otros anticonvulsivos así como anticoagulantes
    • La toxicidad aguda de la forma oral suele ser nistagmo, ataxia y diplopía; también puede ocurrir sedación.
    • La administración crónica causa hirsuitismo, hiperplasia gingival, disfunción cerebelosa y neuropatía periférica
    • La hipersensibilidad con fiebre, erupción que puede progresar a exfoliación (síndrome de Stevens-Johnson) es relativamente infrecuente, pero requiere la interrupción del medicamento en la mayoría de los casos.
• Fosfenitoína (Cerebyx) un “profármaco”
  • la fosfenitoína se metaboliza rápidamente a fenitoína
  • La fosfenitoína es soluble en agua; permite la administración IM y elimina la toxicidad del vehículo de propilenglicol requerido para la fenitoína
  • 1200 mg fenitoína = $1.50; fosfenitoína = $119.00

• Carbamazepina
  • Características estructurales similares a la fenitoína; mecanismo de acción probablemente similar también.
  • Disponible solo en forma oral; variable tasa de absorción.
  • La unión a proteínas es menor que la de la fenitoína.
  • El metabolismo es principalmente hepático; induce metabolismo propio, así como el de otros fármacos (OCP, warfarina, otros anticonvulsivos particularmente problemáticos).
  • La vida media es de 10-20 horas; la dosificación tid suele ser satisfactoria, aunque a veces se requiere qid
  • Varios metabolitos activos, incluyendo un 10,11 epóxido, contribuyen tanto a la actividad anticonvulsiva como a la toxicidad
  • Los efectos más comunes de la toxicidad son la ataxia y la diplopía, también se observa sedación. También puede causar hiponatremia.
  • La anemia aplásica puede ocurrir y puede ser fatal. Esto es raro (6-8/millón de pacientes/año) pero requiere monitoreo de CBC.
  • Oxcarbazepina — un derivado, no forma metabolitos epóxido y puede tener menor incidencia de efectos adversos.
• Barbitúricos
  • Familia de fármacos utilizados para aplicaciones hipnóticas, anestésicas y anticonvulsivas
  • Mecanismo probablemente relacionado con el aumento de la conductancia de cloruro mediada por GABA
  • Dos miembros de clase comúnmente utilizados como anticonvulsivos:
    • Fenobarbital
      • Se puede administrar PO, IM o IV
      • Larga vida media (alrededor de 100 horas), metabolismo hepático. Inductor fuerte del sistema microsomal.
      • Se usa con frecuencia en infantes; se usa menos comúnmente en adultos debido a la sedación relacionada con la dosis.
    • Primidona
      • El fármaco parental tiene propiedades anticonvulsivas, pero es metabolizado rápidamente por el hígado a fenobarbital y PEMA.
      • Toxicidad similar a la del fenobarbital
• 
  • Ácido carboxílico, estructuralmente distinto de otras clases actuales de anticonvulsivos.
  • Mecanismo incierto - eficaz contra las convulsiones generalizadas tanto parciales como primarias; fármaco de elección para la epilepsia mioclónica
  • Administración oral o IV
  • Metabolismo hepático, con vida media 8-12 horas. Induce metabolismo de otros anticonvulsivos
  • Los efectos adversos comunes son temblor, aumento de peso, náuseas.
  • El riesgo más significativo es la hepatotoxicidad, que puede ser fatal. Ocurre con mayor frecuencia en bebés menores de 2 años cuando se toman múltiples anticonvulsivos.
• Medicamentos para la epilepsia primaria generalizada
  • Etosuccimida
    • fármaco de elección para el tratamiento de crisis por ausencia. También es eficaz en otras formas de epilepsia primaria generalizada, pero no suele ser efectiva en las convulsiones parciales.
  • Ácido valproico
    • eficaz tanto en epilepsia generalizada como focal; particularmente útil cuando se presentan varios tipos de convulsiones.
• Nuevos anticonvulsivos
  • Debido a que son nuevas, las indicaciones clínicas de estos agentes aún no están completamente definidas, y actualmente ninguna se utiliza como primer tratamiento para la epilepsia.
  • El felbamato fue aprobado por la FDA a principios de 1994 y fue el primer medicamento nuevo para la epilepsia en ser aprobado en 15 años. Aunque hubo un gran entusiasmo inicial por este agente, en menos de un año la vigilancia post comercialización reveló una tasa inaceptablemente alta de anemia aplásica relacionada con medicamentos.
  • Lamotrigina fue aprobada a finales de 1994. Se cree que actúa por bloqueo de canales de sodio; útil en convulsiones parciales y posiblemente también en convulsiones generalizadas primarias.
  • La gabapentina está aprobada para su uso como medicamento “complementario” para el tratamiento de convulsiones parciales. El mecanismo es incierto; la toxicidad es baja y no induce ni inhibe el metabolismo de otros anticonvulsivos.
  • Topiramato aprobado en 1997; mecanismo desconocido, posiblemente actúa sobre canales de Na+ accionados por voltaje.
  • Tiagabina - un inhibidor de la recaptación de GABA, aprobado en 1997 como “add- on” para el tratamiento de convulsiones parciales.
  • Levetiracetam — análogo de piracetam, mecanismo incierto, aprobado como “add-on” para convulsiones parciales refractarias
  • Vigabatrina - un inhibidor de GABA transaminasa, la enzima degradativa para GABA; aprobado como agente “adicional” en epilepsia refractaria
  • Zonisamida, un derivado de sulfonamida aprobado para convulsiones parciales; actúa sobre canales de Na ⁺
• Benzodiazepinas:
  • Un importante uso anticonvulsivo de las benzodiazepinas es en el marco del tratamiento urgente del estado epiléptico (ver más adelante). Con frecuencia se utilizan dos agentes, diazepam y lorazepam. Estos son particularmente adecuados debido a la acción rápida después de la inyección intravenosa
  • Tenga en cuenta que aunque la vida media biológica del diazepam es larga, la duración de la acción cuando se usa IV es corta, porque la actividad se termina por redistribución
  • Las benzodiacepinas orales no se utilizan con frecuencia solas en el tratamiento primario de la epilepsia, aunque a veces son un complemento útil tanto en convulsiones focales como generalizadas

Principios para el Manejo de la Epilepsia

• Intento de clasificar, localizar e investigar la etiología subyacente
• No todas las convulsiones son una indicación para la terapia anticonvulsiva
• En general, se prefiere la monoterapia al uso de múltiples fármacos
• Los niveles séricos de medicamentos son una guía para la terapia, pero se debe tratar al paciente, no a los números
• Aproximadamente el 80% de los pacientes con epilepsia pueden lograr un buen control con un agente; > 90% con dos o más.
• En la epilepsia refractaria, el tratamiento quirúrgico puede ser apropiado

Embarazo y uso de fármacos anticonvulsivos

• Se ha reportado que todos los fármacos anticonvulsivos tienen efectos teratogénicos
• También es importante reconocer que las convulsiones incontroladas tienen un efecto adverso en el feto. El periodo más importante es las primeras 12 semanas
• En general, el mejor enfoque es mantener bajo el número de medicamentos (monoterapia si es posible) y usar la dosis más baja que proporcione un control adecuado.
• El ácido valproico probablemente debería evitarse si es posible, ya que el aumento de la incidencia de defectos del tubo neural con este medicamento está bien documentado.
• No es aconsejable la interrupción brusca de anticonvulsivos durante el embarazo

Medicina de urgencias: tratamiento del estado epiléptico

• Definición e identificación
  • El estado epiléptico es un estado de convulsiones repetidas o continuas.
  • A menudo se define operacionalmente como una única convulsión que dura más de 20 minutos, o convulsiones repetidas sin recuperación de la conciencia
  • El estado epiléptico prolongado conduce a una lesión cerebral irreversible y tiene una tasa de mortalidad muy alta. El objetivo de la terapia debe ser lograr el control de las convulsiones dentro de los 60 minutos o menos
• Gerencia
  • ABC - Vía Aérea, Respiración, Circulación
  • Acceso IV - obtener laboratorios iniciales (electrolitos, ABG, CBC, pantalla toxicológica, niveles anticonvulsivos). La historia y el examen deben realizarse simultáneamente
  • Administrar glucosa (50g IV) y tiamina (100mg IV)
  • Tratamiento inicial: - lorazepam, 1-2 mg IV, repetir a intervalos de 3-5 min hasta 10 mg totales
  • Administrar un agente de acción prolongada - fenitoína o fosfenitoína - 15-20 mg/kg IV. Con fenitoína, no supere los 50 mg/min. No compatible con fluidos intravenosos que contienen glucosa. A menudo causa hipotensión, y puede provocar arritmia; se requiere monitoreo continuo. Fosphenytoin mucho más seguro - ¡pero también más caro!
  • Si persisten las convulsiones, el siguiente agente es el fenobarbital. La dosis inicial es de 5 mg/kg IV. Se puede repetir hasta 10-15 mg/kg en total. Estas grandes dosis de fenobarbital suelen producir depresión o paro respiratorio, así como hipotensión; puede requerirse intubación, soporte respiratorio y presores.
  • Las incautaciones que son refractarias a estas medidas requieren una consulta urgente de expertos. El coma barbitúrico inducido por altas dosis de pentobarbital, un barbitúrico de vida media corta, se utiliza en muchos centros.

Referencias:

Rogawski MA, Loscher W. La neurobiología de los fármacos antiepilépticos. Nat Rev Neurosci. 2004 jul; 5 (7) :553-64