1.14: Neurofarmacología II - Ansiolíticos y Antidepresivos

La depresión es un problema frecuente, afectando hasta al 5% de la población. Las presentaciones comunes incluyen bajo estado de ánimo, pérdida de energía, desinterés por las actividades. También puede incluir pérdida de peso, trastornos del sueño o psicosis. Se debe considerar en pacientes con demencia atípica y dolor crónico

Diagnóstico de Depresión - DSM-IV

• Cinco de los siguientes se presentan durante el mismo periodo de 2 semanas y representan un cambio con respecto al funcionamiento anterior:
  • estado de ánimo deprimido
  • interés o placer notablemente disminuido en todas, o casi todas, las actividades
  • pérdida de peso significativa al no hacer dieta o aumento de peso
  • insomnio o hipersomnia
  • agitación o retraso psicomotor
  • fatiga o pérdida de energía
  • sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada
  • disminución de la capacidad de pensar o concentrarse, o indecisión
  • pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida recurrente o intento de suicidio
• Los síntomas causan angustia o deterioro clínicamente significativo en las áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes de funcionamiento.
• Los síntomas no se deben a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga de abuso, un medicamento) o una afección médica general (por ejemplo, hipotiroidismo).
• Los síntomas no son mejor contabilizados por el duelo

Fisiopatología de la depresión

• En la actualidad, se desconoce el mecanismo, puede ser más de un mecanismo.
• No hay biomarcadores útiles ni anormalidad por imágenes durante la vida
• El estudio del cerebro post mortem no ha revelado ninguna anomalía estructural o neuroquímica consistente
• La mayoría de los medicamentos disponibles actualmente fueron descubiertos empíricamente
• La mayoría de las teorías actuales se basan en la “hipótesis de amina”

Aminas biogénicas

Clases de Antidepresivos

• Tricíclicos y heterocíclicos
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
• Bupropión
• Inhibidores de la MAO
• Terapia no farmacológica
  • ECT
  • Psicoterapia

Tricíclicos y heterocíclicos - Farmacología clínica

• Gran familia de compuestos estructuralmente relacionados
• Múltiples acciones farmacológicas
• Efecto terapéutico probablemente debido a la capacidad de bloquear la recaptación de serotonina y/o norepinefrina
• Todos pueden ser sedantes, aunque algunos mucho más que otros
• Muchos de estos medicamentos tienen acciones anticolinérgicas (antimuscarínicas) - conduce a somnolencia, sequedad de boca, retención urinaria

Tricílicos y heterociclicos-farmacocinética y toxicidad

• Todos son metabolizados principalmente por el hígado, y se someten a metabolismo de primer paso
• La vida media bioquímica varía de 4 a más de 24 horas, pero la respuesta clínica es mucho más lenta, por lo general se requieren varias semanas de terapia para observar cualquier mejoría clínica
• La sobredosis de tricílicos (más de 1 gramo) suele ser letal debido a alteraciones de la conducción cardíaca. Se debe tener mucho cuidado cuando estos medicamentos son recetados a pacientes potencialmente suicidas.

Algunos tricílicos y heterocíclicos de uso común

• Amitptilina (Elavil®)
  • Inhibe la recaptación de serotonina y NE
  • Efectos anticolinérgicos prominentes
  • Metabolite es nortriptilina
• Desipramina (Norpramine®)
  • Inhibe la recaptación NE
  • Efectos anticolinérgicos leves
• Trazodona (Desyrel®)
  • Heteroc
  • Inhibe la recaptación de serotonina
  • Mínimos efectos anticolinérgicos
  • Sedación

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

• Actúa por inhibición de la recaptación presináptica de serotonina en sinapsis centrales.
• No tan sedantes como muchos de los compuestos tricílicos
• Tampoco tienen los efectos secundarios anticolinérgicos de los tricíclicos
• Algunos son potentes inhibidores de los sistemas enzimáticos P450 y pueden conducir a interacciones medicamentosas

Algunos SSRI de uso común

• Fluoxetina (Prozac®)
• Sertalina (Zoloft®)
• Citalopam (Celexa®)
• Paroxetina (Paxil®)
  • Todos son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina
  • Efectos adversos: ansiedad, temblor
  • La sobredosis de SSRI sola rara vez es letal
  • No debe administrarse con inhibidores de MAO no selectivos
  • ¿El suicidio como efecto adverso?

Bupropión

• Estructuralmente relacionado con los tricíclicos, pero parece tener un mecanismo terapéutico diferente, relacionado con la liberación alterada de NE
• No sedante ni anticolinérgico, pero en algún momento induce alucinaciones o convulsiones
• También eficaz en el tratamiento de la adicción al tabaco

Inhibidores MAO

• Inhibidores enzimáticos irreversibles no selectivos - larga duración de acción
• El efecto terapéutico se debe a la mejora de los niveles de amina en el SNC
• Los principales efectos adversos se deben a la acumulación excesiva de aminas en la circulación
  • Tiramina: el “efecto queso”.
  • Interacciones medicamentosas: ISRS, simpaticomiméticos
• Seguro en circunstancias cuidadosamente controladas, pero el uso del “mundo real” puede llevar a efectos adversos graves.

Tratamiento de la depresión

• Muchos pacientes no reportarán síntomas de depresión a menos que se les pregunte específicamente
• Los pacientes que están deprimidos pueden ser suicidas; es fundamental indagar sobre sus intenciones
• No se puede predecir la respuesta de un paciente individual a un antidepresivo en particular, y el tratamiento a menudo requiere ensayos secuenciales de varios medicamentos
• En pacientes severamente deprimidos, la ECT a menudo produce una mejoría rápida y puede ser el mejor tratamiento inicial

Sedantes e hipnóticos

• Se utiliza para reducir la ansiedad o inducir el sueño
• Muy comúnmente prescrito
• Dos clases principales de productos químicos:
  • Benzodiazepinas
  • Barbitúricos
• Ambos funcionan potenciando la actividad del neurotransmisor inhibidor, GABA

GABA (ácido γ-aminobutírico)

• Transmisor inhibidor principal del cerebro de mamífero
• Receptores:
  • GABA _A: canales iónicos regulados por ligando, regulan el ion cloruro, al menos 15 proteínas subunitarias diferentes
  • GABA _B: receptores acoplados a proteína G

Efectos de las benzodiazepinas y barbitúricos sobre los receptores GABA

• Ambos fármacos se unen a subunidades del receptor GABAA, pero en diferentes sitios.
• Ninguno de los dos se une al sitio agonista
• Las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no alteran la conductancia ni la duración de la apertura
• Los barbitúricos prolongan la duración de la apertura del canal

Benzodiazepinas

• Más de una docena de benzodiazepinas se comercializan en EU
• Se distinguen principalmente por sus perfiles de distribución y semivida.

• La toxicidad es principalmente sedación excesiva.
• Después del uso crónico, pueden ocurrir convulsiones por abstinencia, especialmente con agentes de semivida corta
• Flumazenil: un antagonista de benzodiazepinas, bloquea los efectos de otras benzodiazepinas

Barbitúricos

• También se distingue en gran parte por la vida media y duración de la acción
• La toxicidad es una sedación excesiva, pero a diferencia de las benzodiazepinas, a menudo conduce a depresión respiratoria que puede ser fatal.
• Las semividas bioquímicas varían de 3 horas (metohexital) a 100 horas (fenobarbital)
• La redistribución es un mecanismo clave que regula la duración del efecto biológico de los barbitúricos (y benzodiazepinas) cuando se administran rápidamente.

Redistribución

• La redistribución es un mecanismo que limita la duración de la acción

• El efecto es mayor cuando:
  • El agente se administra rápidamente (por ejemplo, intravenoso)
  • El agente es altamente lipofílico
• Puede llevar a una duración muy corta de la acción (minutos) a pesar de que la semivida bioquímica es más larga (horas).

Uso clínico de sedantes

• Uso ansiolítico
  • Por lo general, una benzodiazepina de acción media a larga, como el diazepam, se administra por vía oral.
• Uso hipnótico
  • Por lo general, una benzodiazepina de acción corta a media, como el temazepam, se administra por vía oral - pero tenga en cuenta que todos los hipnóticos pierden eficacia si se toman diariamente.
• Uso sedante (para procedimientos quirúrgicos)
  • Una benzodiazepina de acción corta, como el midazolam
  • Un barbitúrico de acción corta, como el tiopental
  • Administrado por vía intravenosa, y acción terminada por redistribución.

Tolerancia, tolerancia cruzada y adicción

• El uso crónico de sedantes de cualquier clase (benzodiazepina o barbitúricos) induce tolerancia a todos los miembros de la clase, y tolerancia cruzada a miembros de la otra clase.
• Ambos también inducen tolerancia al etanol, que actúa en parte a través de los receptores GABA.
• Tanto las benzodiacepinas como los barbitúricos pueden producir dependencia y son susceptibles al abuso. Las acciones potencialmente letales de los barbitúricos los hacen particularmente problemáticos cuando se abusan de ellos.
• La retirada rápida de cualquier clase de sedantes puede provocar ansiedad, agitación y convulsiones