1.17: Quimioterapia

Principios de la Quimioterapia Clínica contra el Cáncer y la Resistencia

Mortalidad por Cáncer: 2000 = 553,091; Est.2003 = 556,500 Quimioterapia
contra el Cáncer — Efectividad por Enfermedad

Curativo

• Leucemia linfocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma histiocítico difuso, linfoma de Burkitt
• Cáncer Testicular, Coriocarcinoma
• Tumor de Wilms, * Sarcoma de Ewing, * Rabdomiosarcoma embrionario*

Probablemente curativo

• Leucemia Mieloide Aguda
• Cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, * sarcoma osteogénico*

Beneficio Terapéutico Mayor (Corto de Cura

• Cáncer de cabeza y cuello, Cáncer de cuello uterino, Cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario
• Sarcoma de Tejido Blando
• Linfomas Nodulares, Leucemias Crónicas
• Insulinomas

Efectividad limitada

• Cáncer de Pulmón
• Cáncer GI
• Cáncer de Próstata
• Melanoma

* Quimioterapia adyuvante: Fármacos administrados después de la eliminación de toda enfermedad detectable.

Leucemia linfocítica aguda: Inducción de Quimioterapia

Cinética de primer orden

Una dosis determinada/unidad de tiempo de quimioterapia matará un porcentaje constante de células, no un número constante. Esto significa que la misma dosis que disminuye la carga tumoral de 10 ⁶ a 10 ³ células será necesaria para disminuir la carga de 10 ³ a 100 células.

Asumiendo una carga tumoral inicial de 106 células, un tratamiento que es 99.9% efectivo aún dejará 103 células intactos. Así, el tratamiento puede eliminar los síntomas clínicos, pero el tumor puede reaparecer. El tratamiento debe apuntar a 10-1 células o menos restantes para asegurar un alto porcentaje de curas.

“Hipótesis log-kill”

• Línea discontinua = sin tratamiento.
• Línea continua superior = dosis moderada e infrecuente de quimioterapia que prolonga la supervivencia pero da como resultado síntomas recurrentes y muerte eventual.
• Línea media = tratamiento agresivo. La muerte celular excede el rebrote y el tratamiento es lo suficientemente largo para esterilizar el tumor (el paciente está curado).
• En pocas palabras = el tumor primario se extirpa o se reduce quirúrgicamente, y se usa quimioterapia adyuvante para matar el tumor oculto restante.

Toxicidad del Anfitrión

Los efectos terapéuticos sobre el tumor (línea continua) y la toxicidad (línea discontinua) están relacionados con la dosis del fármaco. Ambas curvas son pronunciadas, y el desplazamiento de la curva de toxicidad hacia la derecha refleja el índice terapéutico (mediana de dosis toxica/mediana de dosis efectiva) que suele ser bajo para los agentes antitumorales.

Selectividad

La muerte y recuperación de células de médula ósea normales (línea continua) se comparan con la muerte y recuperación de células tumorales (línea discontinua). Cada curso de quimioterapia provoca una destrucción similar de la médula ósea normal y las células tumorales, la tasa de recuperación de la médula ósea normal, sin embargo, es mayor que la de las células tumorales. El número de progenitores normales de médula ósea finalmente disminuye con la terapia continuada.

Quimioterapia combinada

La combinación de fármacos con diferentes mecanismos de acción y diferentes toxicidades limitantes de dosis puede producir un mayor efecto terapéutico a dosis máximas toleradas de todos los fármacos. Los fármacos antitumorales pueden ser colocados en una de tres clases en función de la relación del efecto con el ciclo mitótico de la célula:

1. Ciclo celular activo, específico de fase
2. Ciclo celular activo, fase no específica
3. Ciclo no celular activo

Ciclo celular activo, específico de la fase S

ANTIMETABOLITOS

Mecanismos

• incorporación de análogo de nucleótido en ADN o ARN, dando como resultado ácidos nucleicos anormales
• inhibición de ciertas enzimas implicadas en la biosíntesis de nucleótidos

Ejemplos:

• Pirimidinas

Uracilo: 5-fluorouracilo (5-fluoro-2'-desoxiuridina)

Timina: 3'-azido-3'-desoxitimidina

Citosina: arabinósido de citosina; 5-azacitidina

• Purinas

Adenina: 6-mercaptopurina

Guanina: 6-tioguanina

ANTIFOLS (METOTREXATO)
Mecanismo: inhibición competitiva de dihidrofolato reductasa, necesaria para la generación de donantes de metilo requeridos para la síntesis de timidina.

Toxicidad (general)

• interferir con la replicación de todas las células que proliferan rápidamente
• médula ósea — mielosupresión
• Mucosa GI — diarrea, estomatitis

Toxicidad (específica)

• 6-mercaptopurina — ictericia colestásica
• Metotrexato

renal — dosis altas pueden bloquear túbulos y causar insuficiencia renal aguda
hepática — generalmente observada con la administración diaria crónica de dosis bajas (es decir, tratamiento de psoriasis)
SNC — encefalopatía en pacientes tratados con irradiación previa

Ciclo Celular Activo, Específico de Fase G2/M

BLEOMICINA

Mecanismos

• induce roturas de ADN monocatenario y bicatenario
• selectividad para la fase G2, pero las células en G1 también pueden ser destruidas

Toxicidad

• neumonitis subaguda o crónica
• pequeña mielosupresión

ALCALOIDES DE PLANTAS: VINCRISTINA (VCR), VINBLASTINA (VBL), TAXOL, EPIDOFILOTOXINAS (VP-16, VM-26), CAMPTOTECINAS

Mecanismos

• Los aglutinantes de tubulina
  VCR, VBL inhiben la polimerización de tubulina
  Taxol bloquea la despolimerización; estabiliza los microtúbulos
• VP-16, VM-26 topoisomerasa II objetivo; no intercalante
• Camptotecinas (topotecán, irinotecán) inhiben la topoisomerasa I

Toxicidad

• neurotoxicidad
• parestesias
• estreñimiento
• disminución de los reflejos tendinosos profundos
• mielosupresión
• SIADH (VCR, VBL)

Ciclo Celular Activo, Fase No Específica

AGENTES ALQUILANTES

Mecanismos

• alquilación de bases que da como resultado reticulación de ADN
• roturas de una sola hebra
• roturas de doble hebra y mala lectura de hebra

Ejemplos:

• Mostaza de nitrógeno
• Ciclofosfamida
• Nitrosoureas
• CIS-Platino
• Busulfan

Toxicidades (general)

• mielosupresión
• estomatitis
• náuseas/vómitos
• alopecia
• alteración de la ovulación y espermatogénesis
• mutagénesis y carcinogénesis

Toxicidades (específicas)

• Ciclofosfamida: cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, cardiotoxicidad (reversible), SIADH
• Busulfano: fibrosis pulmonar intersticial
• Nitrosoureas: mielosupresión acumulativa
• Platino: necrosis tubular aguda, ototoxicidad

ANTRACICLINAS

Mecanismos

• intercalar entre hebras de doble hélice de ADN
• formación de radicales libres de drogas
• inhibición de la topoisomerasa II

Ejemplos:

• daunorrubicina
• doxorrubicina (adriamicina)

Toxicidades

• mielosupresión
• estomatitis
• cardiotoxicidad (irreversible, relacionada con la dosis)

Ciclo no celular activo

CORTICOTICOS

Mecanismos

• poco claro —inducir apoptosis de linfoblastos y eficaz en neoplasias linfoides
• trabajar a través de receptores nucleares

Ejemplos

• prednisona
• dexametasona

Toxicidad

• toxicidad típica de esteroides, relativamente modesta en este contexto

L-ASPARAGINASA (E. COLI, ERWINIA)

Mecanismos

• la l-asparaginasa convierte la asparagina en aspartato y NH3. Las células normales pueden revertir este proceso para formar asparagina.
• El fármaco tiene actividad en la leucemia linfocítica aguda. Los linfoblastos carecen de asparagina sintetasa y mueren sin asparagina preformada en plasma.

Toxicidad

• Hipersensibilidad (urticaria, anafilaxia)
• Pancreatitis
• Hepatotoxicidad

Clasificación por Toxicidad Importante

1. Necrosis Tubular Aguda Renal
   • Platino
   • Estreptozotocina
   • Metotrexato
2. Hepática
   • 6-mercaptopurina (ictericia colestática)
   • L-asparaginasa (pruebas anormales de la función hepática)
   • Antraciclinas (dependencia de la excreción biliar)
3. Vejiga (cistitis hemorrágica)
   • Ciclofosfamida
4. Neurotoxicidad (parestesias)
   • Alcaloides vegetales
5. Pulmonar (fibrosis intersticial)
   • Bleomicina
   • Busulfan
   • Nitrosoureas (dosis altas)
6. Cardíaco
   • Antraciclinas (miocardiopatía crónica)
   • Ciclofosfamida (arritmias agudas)
7. Carcinogénesis
   • Agentes alquilantes
   • Procarbazina
8. SIADH
   • Vincristina
   • Ciclofosfamida

Requisitos para Quimioterapia Combinada

1. Varios fármacos diferentes, cada uno activo de forma independiente contra una enfermedad determinada
2. Cada medicamento debe tener
   • Un mecanismo de acción diferente
   • Una toxicidad diferente limitante de la dosis
3. Como resultado:
   • Cada medicamento se administra a dosis completa
   • La tasa de muerte celular aumenta
   • Disminuye la posibilidad de emergencia de un clon farmacorresistente

Ejemplos:

Quimioterapia combinada — ALL

Quimioterapia combinada: otros regímenes curativos

MOPP — Enfermedad de Hodgkin

M-BACOP — Linfoma Difuso

VBP — Testis

Adriamycin ^® = doxorrubicina Oncovin ^® = vincristina

Resistencia al hospedador tumoral

1. Cambios en el tumor
   1. Ubicación de las células tumorales
      • Santuario Farmacológico
      • Suministro de sangre a la región anatómica
      • Distancia extravascular para difusión de fármacos
      • Metabolismo farmacológico por enzimas extracelulares y células normales que rodean el tumor
   2. Efecto del tamaño del tumor
      • Cinética de primer orden
      • Penetración de drogas
      • Gradientes de oxígeno, nutrientes
   3. Características de crecimiento

      Tiempos medios de duplicación del volumen para ciertos tumores humanos

      

      Existe una correlación inversa entre el tiempo de duplicación del volumen y la respuesta a la quimioterapia (crecimiento más lento = peor respuesta). Cada barra en la gráfica a continuación representa el tiempo promedio de duplicación de un tumor metastásico humano diferente:

      

      Crecimiento gompertziano

      Relación entre el tamaño del tumor (A), la fracción de crecimiento (B) y la tasa de crecimiento (C)

      

      Aunque la fracción de crecimiento es máxima en el momento del inicio del crecimiento, la tasa de crecimiento es máxima cuando el tumor es aproximadamente 37% de su tamaño limitante.

2. Cambios en el Anfitrión
   1. Alteró la absorción, distribución o excreción de un fármaco para que llegue menos al tumor.
   2. Aumento de la síntesis de enzimas a partir de células no malignas que inactivan el fármaco.
   3. Aumento de la sensibilidad de los tejidos normales al efecto de un fármaco.

Resistencia celular

1. Resistencia Natural a Fármacos — falta de sensibilidad de una célula tumoral a los medicamentos previos a la terapia.
2. Farmacorresistencia adquirida — cambios genotípicos y fenotípicos durante la terapia que hacen que una célula tumoral sea insensible a los efectos letales de un fármaco.
   1. Hipótesis de Goldie-Coldman: la probabilidad de seleccionar una sola célula con resistencia a un fármaco específico está relacionada tanto con el tamaño de la población como con la frecuencia de mutación. La exposición a medicamentos proporciona la presión para la selección de una población de células resistentes.
   2. La frecuencia de mutantes farmacorresistentes es incrementada por agentes antitumorales que también son mutágenos. Heidelberger et al. demostraron que el tratamiento con mutágenos químicos y selección en un solo paso da como resultado la aparición de células tumorales resistentes a fluoropirimidinas. La selección en un solo paso después de la exposición a un mutágeno puede ser relevante para el uso clínico de combinaciones como CMF.
3. Mecanismos de farmacorresistencia adquirida
   • Disminución de la expresión de un producto génico

     

   • Aumento de la expresión de un producto génico

     

   • Expresión de un producto génico alterado

     

4. Resistencia adquirida al metotrexato

   La resistencia a MTX adquirida se ha atribuido a una variedad de mecanismos. Por ejemplo, se han identificado los siguientes en sublíneas resistentes a MTX de un carcinoma de células escamosas humanas (SCC15) establecidas en cultivo por escalamiento progresivo de dosis:

   1. Transporte alterado
   2. Poliglutamilación defectuosa
      • Los derivados de poliglutamato (MTX-PGs) con 2 a 5 restos glutamilo ligados a γ (MTX-Glu2 a MTX-Glu5) son retenidos selectivamente por las células.
      • Las MTX-PG tienen una mayor afinidad por DHFR, provocan inhibición prolongada de la síntesis de ADN y aumentan la citotoxicidad.
   3. Aumento de la producción de DHFR (amplificación génica)
      • Regiones anormales de tinción homogénea (HSR): sitios identificados en células resistentes a MTX que representan genes DHFR amplificados en los cromosomas 2 (ratón) y 5 (humano). Las HSR están asociadas con resistencia estable.
      • Cromosomas de doble minuto (DM): cromosomas pequeños de tamaño variable sin centrómeros, que suelen ocurrir en pares. Estos cromosomas no se segregan y por lo tanto se pierden durante el proceso de división celular. La amplificación génica en el cromosoma de doble minuto es, por lo tanto, inestable en ausencia de agentes selectores.
   4. DHFR alterado
      • Las DHFR en algunas células resistentes tienen una baja afinidad por MTX.
      • Un gen DHFR alterado tiene una mutación en el codón para el aminoácido 22. Esta mutación (arginina para leucina) disminuye tanto la unión de MTX como la función de la enzima.
5. Resistencia a múltiples fármacos o pleotrópicos
   1. Las células tumorales expuestas a un solo fármaco desarrollan resistencia cruzada a compuestos estructuralmente no relacionados con diferentes mecanismos de acción. Los fármacos afectados incluyen un amplio espectro: antraciclinas, alcaloides de la vinca, actinomicina, podofilotoxinas.
   2. Las células resistentes tienen una capacidad deteriorada para acumular y retener el fármaco. El flujo de salida de fármacos es probablemente más eficiente.
   3. Una glicoproteína de membrana plasmática sobreexpresada, denominada glicoproteína P o permeabilidad, con un PM de 170,000 daltons, se encuentra consistentemente en líneas celulares humanas y animales multirresistentes, y en tumores trasplantables.
      • La resistencia a los medicamentos está relacionada con la cantidad de glicoproteína P
      • Las células que recuperan la sensibilidad al fármaco ya no expresan la alteración de la membrana.
      • La transferencia de ADN de células resistentes a fármacos confiere resistencia a múltiples fármacos y expresión de glicoproteínas de membrana plasmática.
      • La transferencia de multirresistencia con un ADNc que codifica la glicoproteína P demuestra que la sobreexpresión de este solo gen es suficiente para conferir el fenotipo de resistencia.
   4. La glicoproteína P o gen MDR1 es un miembro de una pequeña familia de genes. No todos los miembros de esta familia confieren el fenotipo multirresistente, lo que sugiere que puede haber clases funcionalmente distintas de isoformas de glicoproteína P.
   5. Los cromosomas diminutos dobles (DM) y las regiones de tinción homogénea (HSR) se encuentran en líneas multirresistentes. El grado de fragmentos de ADN amplificados se correlaciona con el grado de resistencia a fármacos. Las HSR representan genes amplificados de glicoproteína P y son reversibles.
   6. La glicoproteína P está compuesta por 1280 aminoácidos con 12 segmentos hidrófobos que actúan como dominios transmembrana. Hay dos dominios similares con sitios citoplásmicos que se unen al ATP. Ambos dominios parecen ser requeridos para la función. La glicoproteína P se expresa principalmente en las membranas plasmáticas, mientras que se han detectado cantidades menores en las membranas de ER y Golgi.
   7. Los análogos de fotoafinidad de vinblastina se unen a la glicoproteína P, y la unión es antagonizada competitivamente por vinblastina y antraciclina no marcadas. El complejo de proteína vinblastina es precipitado por un anticuerpo monclonal contra la glicoproteína P-. Además, la vinblastina es transportada por un proceso dependiente de ATP a través de membranas que contienen glicoproteína P. Estos hallazgos han establecido que la glicoproteína P es una molécula transportadora.

      La glicoproteína P también es homóloga a las proteínas de transporte bacteriano que están involucradas en el transporte dependiente de ATP de moléculas específicas, particularmente hemolisina, a través de la membrana celular interna bacteriana.

   8. Se han encontrado altos niveles de expresión del gen MDR1 en hígado, colon, intestino delgado, riñón, corteza suprarrenal y médula suprarrenal. La glicoproteína P se localiza de manera altamente polar en la superficie canalicular biliar de los hepatocitos, la superficie lumínica de las células del túbulo proximal del riñón y en la superficie mucosa lumínica de las células columnares intestinales. Los niveles de ARN de MDR1 suelen ser altos en aquellos cánceres derivados de tejidos normales que por sí mismos tienen una alta expresión de MDR1.
   9. La resistencia intrínseca a múltiples fármacos parece estar relacionada con la expresión persistente de un gen involucrado en la función celular normal. Cambios bioquímicos similares ocurren en células de cáncer de mama humano multirresistentes y en nódulos hepáticos hiperplásicos de rata que desarrollan resistencia a una amplia variedad de hepatotoxinas (modelo Solt Farber). Por lo tanto, los mecanismos de resistencia de novo a la terapia en tumores asociados con una mayor exposición a carcinógenos (cáncer de colon, pulmón) pueden ser similares a los asociados con la resistencia adquirida a agentes antineoplásicos.
   10. Se ha encontrado que fármacos como el verapamilo, diltiazem y quinidina superan la resistencia a múltiples fármacos en cultivo celular y en algunos experimentos con animales. Por ejemplo, el verapamilo se ha utilizado para revertir la resistencia a la adriamicina en células de cáncer de ovario humano. El verapamilo compite con la vinblastina por la unión, lo que sugiere que la unión del fármaco a la glicoproteína P es un paso necesario en el proceso de resistencia a fármacos.

       Otros agentes que revierten la resistencia a múltiples fármacos mediada por la glicoproteína P incluyen esteroides y antagonistas de esteroides (progesterona y tamoxifeno) y reserpina. Los quimiosensibilizadores más potentes son las moléculas hidrófobas con un átomo básico de nitrógeno y dos anillos aromáticos planos (denominados el “farmacoforo”).

   11. El verapamilo se ha utilizado clínicamente en un intento de revertir la resistencia a múltiples fármacos. Un estudio de Fase I-II no pudo demostrar una potenciación de la terapia con doxorrubicina con verapamilo en ocho pacientes con cáncer de ovario farmacorresistente. Sin embargo, un estudio más reciente ha mostrado un beneficio terapéutico para tres de ocho pacientes con mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin al agregar una infusión continua de verapamilo al régimen VAD. Los tres pacientes que respondieron presentaron tumores positivos para glicoproteína P. La toxicidad limitante de dosis del verapamilo fue hipotensión y arritmias cardíacas. La mielosupresión no se incrementó en este ensayo. Al respecto, in vitro estudios han demostrado que la citotoxicidad de doxorrubicina no es incrementada por el verapamilo en células normales de médula humana. Otros estudios clínicos están en marcha utilizando amiodarona y quinidina como inhibidores de la resistencia mediada por la glicoproteína P.
6. Resistencia adquirida a los agentes alquilantes

   La exposición prolongada de células humanas a agentes alquilantes ha dado como resultado una resistencia máxima de 10 a 15 veces. Este hallazgo para los agentes alquilantes es distinto de los patrones de resistencia observados con otros agentes quimioterapéuticos. Por lo tanto, los agentes alquilantes se asemejan más a la irradiación X donde no se ha demostrado una resistencia significativa con tratamiento repetitivo.

Referencia

• Bast Fr. RC, Kufe DW, Pollack RE, Weichselbaum RR, Holanda JF, Frei III E.: Medicina del Cáncer, 5ta Edición. BC Decker, Inc., 2000