1.18: Farmacología opioide

Opio — una mezcla de alcaloides de Papaver somniferum. Un opiáceo es un alcaloide natural, es decir, morfina o codeína, y un opioide es cualquier compuesto natural o sintético, que tiene propiedades similares a la morfina. Se han sintetizado cientos de alcaloides y péptidos opioides, pero todos los analgésicos opioides clínicamente disponibles son alcaloides.

Relaciones estructura-actividad

La mayoría de los analgésicos opioides están relacionados con la morfina (Figura 16.1). Las características distintivas de la morfina incluyen 5 anillos, grupos 3 y 6-hidroxilo (fenólicos y alcohólicos), anillo de piperidina con un grupo N-metilo y un carbono cuaternario en la posición 13. La morfina es ópticamente activa, y solo el isómero levorrotatorio es un analgésico.

Figura 16.1

Las modificaciones simples de la morfina hacen que los analgésicos activos, por ejemplo, la codeína es morfina O-metilada en la posición 3 y la geroína es morfina O-acetilada en las posiciones 3 y 6. Reemplazar el N-metilo por algo más grande (alilo, ciclopropilo, ciclobutilo) generalmente produce un compuesto con propiedades antagonistas opioides. La sustitución N-alílica de morfina y oximorfona produce los antagonistas nalorfina y naloxona, respectivamente. La morfina puede modificarse extensamente, pero aún así tener actividad agonista. La meperidina (Demerol) es un opioide sintético con solo fragmentos de la estructura de la morfina (Figura 16.1).

Clasificación de Opioides

1. Basado en la actividad intrínseca
   • Agonistas (morfina, fentanilo)
   • Antagonistas puros (naloxona, naltrexona)
   • Agonista-antagonistas mixtos (nalbufina, butorfanol)
2. Basado en la interacción con subtipos de receptores opioides μ, κ o δ
   • Los tres receptores han sido clonados y se han creado ratones knockout.
   • Se cree que cada receptor tiene 2-3 (o más) subtipos, pero no se han identificado productos génicos distintos. Todos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G.
   • La mayoría de los analgésicos opioides son agonistas opioides μ relativamente selectivos. Los diversos efectos μ se discuten a continuación.
   • Algunos analgésicos (pentazocina, nalbufina, butorfanol) son agonistas de κ, aunque no son altamente selectivos. Los fármacos selectivos experimentales producen analgesia, pero también efectos únicos como diuresis y disforia.
   • Los agonistas δ selectivos son principalmente péptidos. El receptor puede funcionar permisivamente con el receptor μ (¿interacción alostérica?).

Péptidos Opioides

1. Las encefalinas incluyen varios compuestos derivados de una gran molécula de proencefalina (también llamada proencefalina A).
   • Los compuestos más importantes son los pentapéptidos, metionina- y leucina-encefalina. Ligandos δ relativamente selectivos.
   • Ampliamente distribuido en el SNC
   • Actuar como morfina para modular la liberación de neurotransmisores (ver p. 3)
   • Encontrado con catecolaminas en terminales simpáticas y suprarrenales.
2. Las endorfinas (principalmente β-endorfina) se derivan de la molécula precursora grande pro opiomelanocortina (POMC).
   • POMC también es el precursor de ACTH y MSH, que se encuentran junto con β-endorfina.
   • β-endorfina es un péptido de 31 aminoácidos que tiene actividad analgésica en el hombre y los animales. Se une preferentemente a los receptores μ.
   • Localizado principalmente en hipófisis e hipotálamo.
3. Las dinorfinas se derivan de una molécula de prodinorfina (también llamada proencefalina B).
   • La dinorfina A es un péptido de 17 aminoácidos que es un agonista potente y altamente selectivo en los receptores κ.
   • Distribución similar a las encefalinas.
4. Los péptidos opioides se localizan en lugares que les permiten funcionar como neurotransmisores o neuromoduladores.
5. Probablemente modula la transmisión del dolor en el cordón y altere la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.
6. Postulados para desempeñar papeles fundamentales en áreas tan diversas como la secreción hormonal, la termorregulación y el control cardiovascular.

Agonistas opioides - Farmaco

1. Mecanismos Generales

   

   • Los opioides inhiben la adenilil ciclasa a través de la interacción con G _i /G ₀.

     

   • Hiperpolarizar las neuronas postsinápticas aumentando las corrientes K+ externas
   • Actuar presinápticamente para bloquear la captación de Ca++ y en consecuencia inhibir la liberación de neurotransmisores. Se ha demostrado que los opioides inhiben la liberación de muchos neurotransmisores, incluyendo la sustancia P, acetilcolina, norepinefrina, glutamato y serotonina.
   • Los opioides producen efectos depresores y estimulantes altamente específicos al actuar en sitios discretos del SNC. Por ejemplo, la morfina estimula los núcleos vagales en la médula mientras deprime los centros respiratorios a solo unos milímetros de distancia.
   • El mecanismo de estimulación neuronal suele ser la depresión de una interneurona inhibitoria.
2. Propiedades Clínicas Generales

   Efectos agudos y crónicos de los opioides

   

   • Todos los agonistas opioides μ utilizados clínicamente producen estos efectos.
   • Las pocas diferencias cualitativas entre fármacos (p. ej. liberación de histamina) generalmente no implican mecanismos específicos de receptores opioides.
   • Los opioides difieren mucho en las propiedades fisicoquímicas, así como en la velocidad de inicio y duración de la acción, por lo que la selección clínica se basa frecuentemente en consideraciones farmacocinéticas.
3. Efectos del SNC
   1. Analgesia y estado de ánimo

      Mecanismos:

      Características clínicas:

      • El procesamiento de la información del dolor se ve inhibido por un efecto espinal directo en el cuerno dorsal. Probablemente implica la inhibición presináptica de la liberación de taquiquininas como la sustancia P.
      • La transmisión de señales de dolor por Rostrad disminuyó por la activación de vías inhibitorias descendentes en el tronco encefálico.
      • Respuesta emocional al dolor alterado por acciones opioides en la corteza límbica.
      • Los opioides pueden actuar en receptores localizados periféricamente en las neuronas sensoriales. Posiblemente importante en padecimientos dolorosos acompañados de inflamación tisular.
      • Alivio selectivo del dolor a dosis que no produzcan hipnosis ni perjudiquen la sensación.
      • Por lo general, los pacientes reportan que el dolor sigue presente, pero la intensidad disminuye y ya no les molesta tanto.
      • Elevación del humor, a veces euforia franca puede ocurrir. Sensación de bienestar y desapego nublado que se considera una razón importante para el abuso de opioides.
      • Algunos tipos de dolor son más sensibles a los opioides que otros. Más efecto en el dolor prolongado y ardiente que el dolor agudo de una incisión. El dolor neuropático (por ejemplo, dolor de compresión de la raíz nerviosa) puede ser muy resistente.
      • Potencias relativas (ver texto) generalmente determinadas en el dolor postoperatorio. Datos similares para otros estados de dolor generalmente no disponibles. La dosis real administrada variará mucho de un paciente a otro.
   2. Sedación-Hipnosis
      • Somnolencia, sensación de pesadez y dificultad para concentrarse son comunes.
      • El sueño puede ocurrir con alivio del dolor, aunque estos fármacos no son hipnóticos.

        Es más probable que ocurra en pacientes ancianos o debilitados y en aquellos que toman otros depresores del SNC (EtOH, benzodiazepinas).

   3. Toxicidad del SNC
      • La disforia y la agitación ocurren con poca frecuencia (incidencia mayor con meperidina y codeína).
      • Las convulsiones pueden ser producidas por meperidina; el metabolito principal, la normeperidina, es un convulsivo.
      • Los opioides generalmente se evitan en lesiones craneales o cuando se sospecha presión intracraneal elevada (PIC).
        1. ↓ la ventilación puede ↑ PaCO2 y elevar aún más el ICP.
        2. Los efectos de la pupila pueden enmascarar los signos neurológicos cambiantes.
   4. Depresión Respiratoria

      Mecanismos:

      Características Clínicas:

      • Efectos directos sobre los centros respiratorios de la médula.
      • Depresión dosis-relacionada con la respuesta ventilatoria a hipercarbia e hipoxia. Esto desplaza la curva de respuesta de CO2 hacia la derecha (ver figura).
      • Puede involucrar un subconjunto distinto de receptores μ2.
      • Con las dosis analgésicas habituales, la saturación arterial de O2 suele disminuir.
      • El impulso para respirar puede ser anormal a pesar de una frecuencia respiratoria aparentemente normal y un estado de conciencia.
      • Los efectos están relacionados con la dosis. Primero se deprimen el CO2 y la respuesta hipóxica, luego la frecuencia respiratoria se ralentiza. Dosis muy grandes pueden causar respiración irregular o periódica y eventualmente apnea.
      • Problemas más propensos a ocurrir con patología preexistente (como hipotiroidismo, enfermedad pulmonar o del SNC) o administración previa de medicamentos (alcohol, anestésicos generales, benzodiazepinas).
      • El sueño deprime la respuesta al CO2 y potencia el efecto opioide.
      • La depresión respiratoria es la principal toxicidad de los opioides y casi siempre la causa de muerte por sobredosis.
      • Las dosis equianalgésicas de todos los opioides producen cantidades equivalentes de depresión respiratoria. No hay evidencia convincente de que cualquier analgésico sea más o menos peligroso que la morfina en este sentido.

        

      • Tanto la analgesia como la depresión respiratoria se reducen mediante la administración de un antagonista opioide o por el desarrollo de tolerancia. Esto tiene dos implicaciones clínicas importantes:
        1. Las personas tolerantes que requieren grandes cantidades de opioides para aliviar el dolor no tienen un riesgo proporcionalmente mayor de depresión respiratoria
        2. La depresión respiratoria es difícil de revertir sin revertir alguna analgesia (ver “Naloxona”).
   5. Supresión de Tos
      • Depresión de los centros de tos en la médula (y posiblemente, la periferia).
      • Mecanismo molecular diferente a la analgesia o depresión respiratoria: tos suprimida por dextro-isómeros de opioides (por ejemplo, dextrometorfano), compuestos que no tienen actividad analgésica.
   6. Constricción Pupilar
      • Estimulación del núcleo Edinger-Westphal (parasimpático) del nervio oculomotor para producir miosis.
      • La pupila precisa es un signo patognomónico de sobredosis de opioides.
      • Antagonizado por naloxona, atropina o bloqueadores gangliónicos.
   7. Náuseas y Vómitos
      • Efectos complejos sobre los centros de vómito en la médula.

        

      • Estimulación directa de la zona desencadenante quimiorreceptora (CTZ) en el área postrema en el piso del cuarto ventrículo. Esto activa el centro de vómito propiamente dicho
      • Efectos eméticos notablemente potenciados por la estimulación del aparato vestibular, por lo que los pacientes ambulatorios son mucho más propensos a vomitar que los que yacen tranquilamente.
      • En animales (¿y el hombre?) , dosis muy altas pueden deprimir el centro del vómito
   8. Rigidez Muscular
      • Grandes dosis i.v. pueden causar rigidez generalizada del músculo esquelético. Pensamiento debido al incremento mediado por μs en la síntesis de dopamina estriatal e inhibición de la liberación de GABA estriatal.
      • Más común con fentanilo y congéneres.
      • Puede jugar un papel en algunas muertes por sobredosis.
4. Efectos Cardiovasculares
   • La disminución del tono simpático central provoca vasodilatación e hipotensión ortostática.
   • Efectos tanto en recipientes de capacitancia como de resistencia.
   • Bradicardia estimulando los núcleos vagales centrales
   • Poca o ninguna depresión miocárdica.
5. Liberación de histamina
   • La morfina, la codeína y la meperidina causan desplazamiento no inmunológico de la histamina de los mastocitos tisulares.
   • Ocasionalmente enrojecimiento, urticaria, picazón cerca del lugar de la inyección. Rara vez, hipotensión, rubor generalizado.
   • No es una alergia, las verdaderas respuestas alérgicas a los opioides son muy raras.
   • La picazón facial y el calor son comunes después de los opioides, probablemente una disestesia que no tiene nada que ver con la histamina.
6. Efectos del Músculo Liso
   1. Intestino y Estómago
      • Espasmo de músculo liso a lo largo del tracto GI. Tanto el intestino delgado como el grueso se vuelven hipertónicos, pero la actividad propulsiva rítmica disminuye. El retraso en el tiempo de tránsito intestinal y el espasmo del esfínter anal provocan estreñimiento.
      • Vaciado gástrico retrasado. Importante porque puede ralentizar la absorción de los medicamentos orales.
      • El mecanismo involucra tanto los efectos del SNC como las acciones periféricas sobre los receptores opioides en el plexo entérico. Efectos musculares lisos de la morfina > meperidina > opioides agonista-antagonistas.
      • La administración crónica de opioides frecuentemente requiere la administración de laxantes y suavizantes de heces para tratar el estreñimiento. Evidencia reciente de que los antagonistas opioides cuaternarios mal absorbidos también son efectivos para revertir este efecto local.
      • El efecto estreñidor se usa terapéuticamente para el tratamiento de la diarrea. El difenoxilato (en Lomotil) y la loperamida (Imodium) son opioides de mala absorción que no producen efectos centrales.
   2. Sistema Biliar
      • Contracción del músculo liso a lo largo del árbol biliar y espasmo del esfínter de Oddi.
      • Puede precipitar cólicos biliares en raras ocasiones.
      • Efecto antagonizado por naloxona y parcialmente revertido por glucagón, nitroglicerina o atropina.
   3. Tracto Urinario
      • Aumentar las contracciones del uréter y el tono del esfínter urinario, pero disminuir la fuerza de contracción del músculo detrusor. Disminución de la atención a vejiga llena. Puede ocasionar retención urinaria.
      • Probablemente los mecanismos centrales y periféricos involucrados.
7. Efectos sobre el Embarazo y el Neonato
   • Todos cruzan la placenta.
   • Sin efectos teratogénicos, pero el uso crónico puede causar dependencia física en el útero. La abstinencia neonatal después del parto puede poner en peligro la vida.
   • Los opioides administrados durante el trabajo de parto pueden causar depresión respiratoria en el bebé.
8. Tolerancia
   • Reducción del efecto con dosis repetidas (o dosis más altas para producir el mismo efecto). La primera indicación generalmente disminuyó la duración de la analgesia, luego disminuyó la intensidad. Puede ser profundo.
   • Tolerancia cruzada a otros opioides.
   • Mecanismo no conocido con precisión. Implica respuesta adaptativa de adenilil ciclasa y/o acoplamiento de proteína G. No es un efecto farmacocinético.
   • Se desarrolla más rápidamente a efectos depresivos como analgesia, depresión respiratoria, euforia, pero mucho menos tolerancia a efectos estimulantes como estreñimiento o miosis. Esto tiene algunas consecuencias clínicas importantes:
     1. Los adictos a la heroína o los pacientes de mantenimiento con metadona pueden tener poca euforia por dosis altas pero continúan experimentando estreñimiento y miosis.
     2. Los pacientes con cáncer terminal y otros que requieren dosis altas para la analgesia también son tolerantes a la depresión respiratoria (cf. p. 6), pero frecuentemente requieren tratamiento para el estreñimiento.
9. Dependencia Física
   • Adaptación que produce síndrome de abstinencia estereotipada (abstinencia) cuando se detiene la droga. Los síntomas se detienen cuando se administra una pequeña dosis de opioide.
   • Dar antagonista (naloxona) a una persona físicamente dependiente provoca un rápido inicio de abstinencia precipitada más severa.
   • Los síntomas de abstinencia incluyen secreción nasal, vómitos, diarrea, carne de gallina, midriasis, escalofríos, comportamiento de búsqueda de drogas.
   • La dependencia física no es lo mismo que la dependencia psicológica o la adicción. La dependencia física leve puede ser común.
   • La adicción producida por el tratamiento médico adecuado es un evento muy inusual. El miedo irracional a los pacientes adictivos se cita como causa frecuente de tratamiento inadecuado del dolor.
10. Uso de Metadona en la Dependencia Física de Opioides:
    • Desintoxicación de opioides: el paciente cambió de opioide de acción corta a metadona (T1⁄2 = 35 hr) y disminuyó lentamente. Síntomas de abstinencia prolongados, aunque leves. Los adyuvantes como la clonidina y los sedantes pueden ser útiles.
    • Mantenimiento—metadona crónica para mantener un estado de tolerancia y dependencia física. Varios beneficios putativos:
      1. ↓ síntomas de abstinencia, por lo que la búsqueda de drogas (& actividad ilegal) disminuyó.
      2. La tolerancia se desarrolla a la euforia opioide, por lo que la inyección de heroína ilegal no se refuerza. (El comportamiento puede o no disminuir).
      3. Metadona administrada por vía oral, por lo que se redujo el riesgo de agujas.
      4. La obtención de metadona requiere el contacto regular con los cuidadores y el acceso a asesoramiento y otros tratamientos.

Agonistas opioides — Farmacocinética

Inicio y duración más a menudo la base para la selección de un opioide. Gran variación en las propiedades fisicoquímicas y por lo tanto en la absorción y distribución en todo el cuerpo.

Propiedades fisicoquímicas de algunos agonistas opioides

1. Farmacocinética de la morfina
   1. Absorción rápida, amplia distribución y aclaramiento rápido del plasma.
   2. Despeje principalmente por biotransformación hepática (70% de primer paso).
      • Principalmente 3-glucurónido (inactivo)
      • 6-glucurónido. Un metabolito altamente activo, pero el papel en los efectos clínicos es incierto. Puede dar cuenta de depresión opioide reportada en insuficiencia renal. También puede ser importante con la dosificación crónica.
      • N-desmetilación a normorfina
   3. Metabolitos polares aclarados por riñón.
   4. Medicamento relativamente hidrófilo, por lo que la penetración y salida del SNC son lentas Esto explica un inicio lento y una larga duración. Los efectos van detrás de los cambios en las concentraciones plasmáticas.
2. Farmacocinética de Meperidina
   1. Absorción rápida, amplia distribución y aclaramiento rápido del plasma.
   2. Despeje principalmente por biotransformación hepática (48-56% de primer paso).
      • N-desmetilación a normeperidina, oxidación a ácido meperidínico o ácido normeperidínico.
      • La normeperidina es un estimulante del SNC y puede producir convulsiones en el hombre. El metabolito tiene T1⁄2 de 8-12 hr por lo que pueden acumularse cantidades significativas. Toxicidad más probable con dosis altas en insuficiencia renal.
3. Farmacocinética del fentanilo
   1. Rápida absorción, amplia distribución, aclaramiento hepático moderadamente rápido
   2. Más del 60% de metabolismo de primer paso a metabolitos inactivos.
   3. Extremadamente lipófilo. Rápidamente cruza BBB y otras barreras de membrana por lo que se producen cambios paralelos en las concentraciones plasmáticas
   4. La solubilidad en grasa significa que el fármaco puede administrarse por múltiples vías: efectos analgésicos útiles por parche transdérmico, spray intranasal y mucosa bucal (fentanilo “piruleta”).

Agonistas opioides — Individualización de la dosis

1. Los requerimientos analgésicos son enormemente variables. Dosis habitual de morfina en adultos (10 mg) solo 70% efectiva en el dolor agudo.
2. El rango de concentraciones efectivas (la “ventana terapéutica”) es estrecho para cada paciente pero varía ampliamente entre los pacientes. Implicación: analgesia de “libro de cocina” que probablemente sea inadecuada o excesiva la mayor parte del tiempo.
3. Dosis iniciales más bajas para adultos mayores, hipovolémicos, debilitados, hipotiroideos o aquellos que reciben otros depresores del SNC.
4. No tenga miedo de dar un tratamiento adecuado a pacientes que se han vuelto altamente tolerantes.
5. Esté atento a la acumulación de fármaco parental y/o metabolitos en la insuficiencia hepática o renal.

Antagonistas

1. Naloxona
   • Antagonista puro y competitivo en los receptores μ, κ y δ (mayor afinidad a μ)
   • Dado solo, casi ningún efecto. Algunos efectos conductuales en animales.
   • Revierte rápidamente la sobredosis de opioides, pero efecto corto debido a la redistribución. El paciente puede volverse renarcotizado.
2. Naltrexona
   • Se usa por vía oral en altas dosis para tratar adictos a la heroína desintoxicada (bloquea la euforia de la heroína inyectada).
   • Efectos principalmente del metabolito activo, 6-β-naltrexol.

Agonista-antagonistas opioides

1. Desarrollado en busca de analgésicos potentes menos abusables.
2. Todos tienen propiedades analgésicas (agonistas) así como capacidad para antagonizar los efectos de la morfina.
3. Dos mecanismos básicos:

• Agonistas parciales en el receptor μ. La buprenorfina tiene alta afinidad, pero eficacia limitada en el receptor μ. Dado solo, tiene efectos similares a la morfina. Compite eficazmente con agonistas como la morfina y puede reducir el efecto.
• Agonistas/Agonistas parciales en el receptor κ. Nalorfina, pentazocina, nalbufina, butorfanol actúan como agonistas de κ (probablemente κ3) para producir analgesia. También actúan como antagonistas competitivos en receptores μ (alta afinidad pero sin eficacia en este receptor).

1. Propiedades clínicas:

• Analgésicos potentes eficaces en el dolor moderado a intenso.
• Toxicidad relativamente limitada (dep. respiratoria, músculo liso)
• Disminuyó el potencial de abuso, pero también disminuyó la aceptación del paciente (¡la elevación del estado de ánimo puede ser clínicamente importante
• Disforia ocasional o alucinación con agonistas de κ
• Las propiedades antagonistas significan que pueden precipitar la abstinencia en pacientes que ya reciben tratamiento crónico con agonistas opioides.

1. Ni la potencia agonista vs. antagonista ni la selectividad μ/κ parecen predecir la utilidad clínica o la aceptación del paciente.