12.2: Tipos de medidas de resultados

2.1 Primaria, secundaria, terciaria

2.1.1 Resultados primarios

Los resultados primarios son los resultados más importantes del estudio, los que determinan su diseño y el tamaño del estudio. Representan la razón principal por la que se está llevando a cabo el juicio. Normalmente, un ensayo solo tiene un resultado primario, por lo que, por cada pregunta principal en el desarrollo de un nuevo medicamento, vacuna o intervención, generalmente se realiza un ensayo específico. Sin embargo, se puede seleccionar más de un resultado primario en algunos ensayos, siempre que el diseño y el tamaño de la muestra lo permitan y si medirlos en el estudio no aumenta sustancialmente el costo ni complica el diseño o la realización del ensayo. Por ejemplo, los ensayos clínicos de Fase I o II suelen tener varios resultados primarios (como la seguridad de un nuevo fármaco o vacuna, evaluada a través de una serie de resultados clínicos, así como la inmunogenicidad de la vacuna o la farmacodinámica del fármaco). Los ensayos de fase III o IV tienen menos resultados primarios, y a menudo solo uno. Los resultados primarios requieren una definición cuidadosa antes del inicio del ensayo (indicador, instrumento a utilizar, medición a tomar, valores que se considerarán como resultado positivo o negativo, qué laboratorio se utilizará, etc.); estos deben ser acordados entre investigadores, patrocinadores y cualquier normativa organismos que supervisan el juicio.

2.1.2 Resultados secundarios y terciarios

Los ensayos a menudo tienen resultados importantes adicionales, pero estos no suelen usarse para determinar el diseño del ensayo y el tamaño de la muestra. Se incluyen como resultados secundarios o terciarios a medir en el ensayo. Estos resultados pueden no ser estadísticamente concluyentes, ya que el ensayo puede no haber sido diseñado con el poder de evaluarlos, pero pueden ser muy útiles para generar más hipótesis y guiar futuros ensayos. Debido a su importancia para justificar estudios futuros, estos resultados adicionales también necesitan una definición y medición cuidadosas y deben especificarse completamente en el protocolo, ya que a menudo se necesitan recursos adicionales para medirlos y evaluarlos.

2.1.3 Otras variables que no son resultados del estudio

A menudo, los ensayos tienen otras variables medidas en el estudio que no están directamente relacionadas con los resultados del estudio. Variables, como la edad, el género, el nivel educativo o socioeconómico y el estado nutricional, pueden ser utilizadas para evaluar posibles modificadores de efectos o confusores de los resultados del estudio. Estas variables también deben definirse y considerarse al inicio del estudio, por lo que pueden ser incluidas en cualquier investigación piloto.

2.2 Definiciones de casos clínicos

2.2.1 Definiciones de casos basados en médicos

En algunos ensayos, los resultados se basan en un diagnóstico clínico por parte de un médico, sin ningún tipo de confirmación de laboratorio. Por ejemplo, la neumonía puede ser diagnosticada por auscultación en un ensayo que evalúa el impacto de una intervención diseñada para reducir la contaminación del aire interior. Este tipo de desenlace es subjetivo, y la interpretación puede variar entre médicos, e incluso entre especialistas experimentados. Sin embargo, en muchos ensayos clínicos, el diagnóstico clínico basado en médicos determina el principal resultado del estudio, ya que no existen alternativas. Para muchas enfermedades, los expertos han establecido criterios estandarizados para definir un 'caso'. La Clasificación Internacional de Enfermedades (Organización Mundial de la Salud, 2010; ver también < http://www.who.int/classifications/icd/en >), que se revisa aproximadamente cada 10 años, proporciona una base para codificar todas las enfermedades de manera sistemática y es ampliamente utilizada para la investigación clínica y epidemiológica.

Si no se han desarrollado criterios estandarizados para una 'definición de caso' para la enfermedad en estudio, se debe establecer una definición adecuada antes de iniciar el ensayo. Para las enfermedades infecciosas, a menudo existe la necesidad de distinguir entre infección y enfermedad, ya que las manifestaciones clínicas de las infecciones pueden variar ampliamente, desde enfermedades subclínicas hasta enfermedades abrumadoras. Para muchos ensayos, el principal resultado de interés para la salud pública pueden ser aquellas infecciones que son graves o fatales. Las definiciones cuidadosas de este tipo de categorías clínicas son importantes y, si están disponibles, los criterios utilizados en otros estudios deben utilizarse para facilitar la comparabilidad entre estudios. Los médicos encargados de realizar diagnósticos en el ensayo deben discutir y acordar los criterios que van a utilizar para hacer un diagnóstico y deben comparar sus diagnósticos en una variedad de pacientes antes del inicio del ensayo y a intervalos periódicos a lo largo del ensayo (ver Sección 2.2.5). Los casos también pueden clasificarse como sospechosos, probables o definitivos, utilizando criterios clínicos y/o de laboratorio.

En algunas poblaciones, la realización de un examen clínico puede ser problemática. Los exámenes físicos son prácticamente siempre muy personales y pueden plantear cuestiones delicadas relacionadas con la dignidad individual. En aquellas poblaciones en las que se requiere privacidad, una tercera persona en la sala de examen suele ser importante, tanto para tranquilizar al paciente como para brindar protección contra posibles cargos de mala conducta. En el caso de los hijos, normalmente debe solicitarse la presencia de la madre; para el examen de las mujeres, se puede necesitar una enfermera y un familiar apropiado, incluso cuando el examinador sea mujer. Si existen códigos locales de conducta que cubran tales circunstancias, estos deben ser apegados.

2.2.2 Definiciones de casos basados en laboratorio, incluido cualquier procedimiento de diagnóstico

Comúnmente, el resultado de un estudio clínicamente definido implica la combinación de una evaluación clínica con el apoyo de un laboratorio confirmatorio u otro procedimiento diagnóstico. Por ejemplo, el diagnóstico clínico de malaria puede estar respaldado por una identificación positiva del parásito en la sangre, o el diagnóstico de fiebre del dengue en un sujeto con 48 horas de temperatura elevada con una inmunoglobulina M positiva o antígeno viral presente en la sangre, tal como se detecta por la cadena de polimerasa. reacción, o el diagnóstico clínico de neumonía con radiografía de tórax confirmatoria. Todos estos procedimientos diagnósticos necesitan una definición cuidadosa, incluyendo la técnica, máquina o equipo a utilizar, valores de referencia considerados normales para la población de estudio, y el nivel en el que se considerarán anormales. Es importante describir, en el protocolo, cómo se realizará la prueba o procedimiento y si se utilizará un laboratorio de referencia para validar el laboratorio o procedimiento del sitio; también, cómo se estandarizarán los procedimientos utilizados por el personal del laboratorio para interpretar los resultados y cómo se realizará el monitoreo para el control de calidad. Algunos resultados diagnósticos también se ven afectados por la subjetividad como la lectura de los resultados de una radiografía de tórax. En tales casos, se han desarrollado protocolos para tratar de estandarizar el diagnóstico, como establecer criterios definidos para cada tipo de patología de antemano, tener dos radiólogos independientes, cegados, que lean todas las películas de rayos X, con un tercer radiólogo leyendo todas las películas donde hubo desacuerdos, con sus resultado utilizado como desempate. Se han desarrollado procedimientos similares para leer frotis de sangre para detectar malaria. Todas estas opciones tienen importantes consecuencias en la logística y el costo del ensayo, por lo que se debe considerar cuidadosamente a la hora de diseñar el ensayo y seleccionar los resultados de su estudio. Los temas relativos a las pruebas de laboratorio de relevancia para el diagnóstico en ensayos de campo se describen en el Capítulo 17.

2.2.3 Definiciones de casos basados en trabajadores laicos

Algunos ensayos utilizan trabajadores laicos (trabajadores de campo) para medir el resultado de un estudio. Ejemplos de tales ensayos son las enfermedades diarreicas en las que la diarrea prevalente puede definirse como tres o más deposiciones líquidas o semilíquidas pasadas en un período de 24 horas, según lo informado por la madre o el cuidador del niño a un trabajador del campo, o comportamientos de higiene observados por los trabajadores de campo en controles domésticos puntuales durante una Ensayo de intervención de lavado de manos. Este tipo de resultados generalmente se capturan en cuestionarios o formularios de estudio. Las técnicas de entrevista y el diseño de cuestionarios se discuten en el Capítulo 14.

Los trabajadores de campo también pueden medir un indicador clínico como la temperatura corporal o la frecuencia respiratoria. Debido al alto costo de usar médicos, en muchos ensayos, los trabajadores laicos o paramédicos están capacitados para evaluar los signos y síntomas clínicos. Cuando se utilizan trabajadores laicos o trabajadores de campo profesionales, como nutricionistas, enfermeras auxiliares o técnicos de enfermería, es fundamental capacitarlos y estandarizar los métodos que utilizan, para asegurar la implementación uniforme de estos procedimientos en el campo a lo largo del estudio, con buena supervisión y control de calidad procedimientos.

2.2.4 Definiciones de casos usando fuentes de datos secundarias

En algunos ensayos, como en los ensayos de fase IV, se pueden utilizar los sistemas de vigilancia existentes para definir el resultado de un estudio. Estas fuentes de datos secundarias, en las que los resultados de los ensayos no son medidos directamente por el personal del estudio, tendrán las limitaciones intrínsecas a la calidad del sistema de vigilancia existente. Ejemplos de resultados de este estudio son la vigilancia pasiva poscomercialización de SAE vacunales o relacionados con medicamentos, como hospitalizaciones de cualquier tipo, después de la introducción de la intervención en uso general. También podrían utilizarse para evaluar la eficacia de una nueva vacuna o intervención sobre un resultado importante que, por razones de costo o ética, no pudo medirse en un ensayo de fase III como el im pacto de una nueva vacuna sobre la mortalidad.

2.2.5 Normalización

Todos los resultados del estudio que se utilizarán en un ensayo clínico deben estar debidamente estandarizados. Cuando un resultado requiere que médicos, otros profesionales o laicos lo midan, la estandarización suele requerir ejercicios predefinidos, con el uso de un experto para actuar como el 'estándar' con el que se compara el grupo, definiendo diferencias que se considerarán aceptables como parte de la precisión del estudio. Estos ejercicios de estandarización podrían realizarse con pacientes reales o sujetos simulados que pueden ser actores capacitados. El uso de videos que muestran diferentes tipos de pacientes, que todos los participantes evalúan de forma independiente, es un ejercicio muy útil para ayudar a estandarizarlos frente al observador 'estándar'. La estandarización de este tipo no es fácil; requiere recursos, tiempo y, en muchos casos, pacientes o voluntarios dispuestos a ser examinados por múltiples personas. Idealmente, el mismo conjunto de muestras, películas, frotis de sangre, sujetos o videos serían evaluados nuevamente por el mismo individuo en un orden aleatorio, bajo código, para permitir el cálculo de la reproducibilidad intraobservador. Todos estos procedimientos deben ser cuidadosamente descritos en manuales de operación y registrados, para que puedan ser revisados por investigadores, colaboradores o agencias reguladoras. En estudios que duran varios años, es importante volver a estandarizar a los observadores cada 6 a 12 meses o si algún observador necesita ser reemplazado, para asegurar que se mantenga la calidad del estudio.

2.2.6 Criterios de inclusión y exclusión

Un componente importante de una definición de resultados es la descripción de los criterios de inclusión y exclusión para los sujetos a evaluar en el ensayo. Idealmente, los resultados del ensayo deberían poder generalizarse a toda la población en la que se utilizará la intervención. En circunstancias ideales, nadie debe ser excluido del juicio. Sin embargo, por razones éticas, logísticas o analíticas, la mayoría de los ensayos establecen criterios estrictos de inclusión y exclusión para excluir a ciertas personas de la participación. Estos criterios podrían establecerse en base a factores como la edad, género, alfabetización, estar sano o no, no afectado por enfermedades crónicas diferentes al resultado del estudio, o no afectado por otras afecciones como resultados anormales de laboratorio basales. Todos estos criterios requieren una cuidadosa evaluación y discusión no solo dentro del equipo de investigación y el patrocinador del ensayo, sino también con los comités de ética, las agencias reguladoras que supervisan el ensayo y las comunidades en las que se llevará a cabo el ensayo, para asegurar que los resultados del ensayo puedan generalizarse a la población pretendida. Es práctica común excluir de un juicio a las personas muy enfermas (a menos que, por supuesto, la intervención de juicio esté dirigida a esas personas). Esto se hace porque las muertes tempranas, u otras SAE en dichas personas, pueden ocurrir independientemente de la intervención del ensayo pero pueden complicar la interpretación de los efectos de la intervención.

La firma de un formulario de consentimiento informado por escrito es ahora un criterio de inclusión estándar en la mayoría de los ensayos clínicos (ver Capítulo 6). Sin embargo, tal requisito seleccionará un subgrupo de la población que acepte firmar dicho formulario y participar en el estudio, generando un sesgo de selección potencial. Para medir qué tan fuerte puede ser ese sesgo, es importante registrar a todos los sujetos elegibles que fueron considerados como posibles participantes en el ensayo, indicando las razones de rechazo para quienes no ingresaron al ensayo.

2.3 Muerte y autopsias verbales

Prevenir las muertes (o discapacidades graves) es uno de los resultados de salud pública más importantes de cualquier tipo de tratamiento o intervención preventiva. Es el resultado más importante en la conducción de políticas de control de enfermedades y la introducción de nuevas intervenciones o tratamientos en la población, una vez que se ha comprobado que son seguras y efectivas. Este tipo de resultados tienen el mayor peso en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), al realizar análisis de costo-efectividad de nuevos medicamentos o intervenciones (ver Capítulo 19). Por lo tanto, los ensayos diseñados para evaluar estos resultados son muy importantes. Pero, por muchas razones, pueden ser difíciles y costosas de llevar a cabo y, en muchos casos, puede que no sean factibles o éticas de hacer. Contar las muertes en la realización de un ensayo es un tema muy delicado, particularmente en los países en desarrollo con sistemas de salud deficientes. Puede crear cuestiones morales o generar tensiones políticas que puedan detener el juicio. Por lo tanto, pocos ensayos se realizan con estos importantes resultados, a pesar de su gran importancia. Sin embargo, aquellos ensayos que se realizan con este criterio de valoración y que demuestran que una intervención reduce significativamente la mortalidad tienen más probabilidades de influir en una decisión política sobre una introducción más generalizada de la intervención.

Cuando se eligen muertes o discapacidad grave como resultados del estudio, surgen varios problemas, dependiendo del entorno en el que se realice el estudio. En muchos LMIC, la calidad de los sistemas de registro vital es mala o son inexistentes, impidiendo su uso. Por lo tanto, se necesitan métodos para identificar las muertes, así como para establecer las causas de muerte. En los LMIC, el método más utilizado para determinar las causas de muerte son las 'autopsias verbales'. Una autopsia verbal es una entrevista estructurada, realizada con los familiares de la persona fallecida, con la intención de reconstruir la serie de hechos que llevaron a la muerte (o complicación grave o discapacidad). Se han desarrollado cuestionarios estándar de autopsia verbal (Organización Mundial de la Salud, 2012). Tales 'autopsias' deben realizarse ni demasiado pronto después de la muerte (para evitar hacer preguntas cuando los familiares todavía están muy molestos por la muerte) ni demasiado tiempo después de la muerte (para evitar sesgos de recuerdo). Esta entrevista es luego analizada de manera estandarizada, ya sea por médicos o mediante un algoritmo informático, para clasificar la causa probable de la muerte, siguiendo un conjunto de criterios predefinidos (Lopez et al., 2011).

La confiabilidad de los métodos de autopsia verbal varía según la causa de muerte, ya que algunas causas de muerte pueden confundirse porque los signos y síntomas en la enfermedad que conducen a la muerte pueden ser similares. La utilidad de las autopsias verbales también depende de la cultura de la población bajo vigilancia. Es esencial realizar pruebas piloto del cuestionario (trans- lated) para asegurar que se utilicen palabras locales apropiadas para determinar signos o síntomas de las causas de muerte.

En muchas poblaciones, podría haber una amplia gama de razones por las que no se reportan muertes, por lo que se debe tener especial cuidado para que la determinación sea lo más completa posible. Esto se vuelve crucial cuando el resultado del estudio es la muerte en el periodo perinatal, ya que una proporción importante de nacidos vivos que mueren en los minutos u horas posteriores al nacimiento podría ser omitida o reportada erróneamente como mortinatos. En algunos juicios, los miembros de la comunidad de estudio pueden ser contratados como informantes locales para reportar cualquier defunción. Otras técnicas incluyen enumerar a todos los miembros de una comunidad y verificar la ausencia de alguno de ellos en encuestas transversales frecuentemente realizadas. Se debe prestar especial atención a los hogares en los que todos los miembros estén ausentes durante una de estas encuestas de seguimiento, ya que la muerte de un adulto puede llevar a la disolución de un hogar o a la migración de los miembros del hogar. Las indagaciones deben hacerse con los vecinos en tales circunstancias. La capacitación y estandarización de los entrevistadores son esenciales. La frecuencia de vigilancia será una decisión crítica en el diseño de ensayos con resultados de mortalidad, ya que un largo periodo de recuerdo (como 1 año) puede faltar a muertes, particularmente de niños o infantes; pero cada ronda de vigilancia adicional será costosa.

2.4 Definiciones de casos no clínicos

Las definiciones de casos no clínicos también se pueden utilizar en ensayos como la calidad de vida en ensayos sobre el uso de quimioterapia para el cáncer avanzado, el uso de antibióticos en niños en entornos donde están disponibles sin receta médica, la satisfacción de los usuarios de un servicio de salud y los resultados económicos (costos) que son discutido en el Capítulo 19. También pueden incluir resultados que provienen directamente de los pacientes sobre cómo se sienten o funcionan en relación con una condición de salud y su terapia (los llamados resultados reportados por el paciente), sin interpretación por parte de profesionales de la salud o cualquier otra persona. Para estas definiciones de casos, los instrumentos que se han desarrollado previamente o que se crean especialmente para el

el ensayo necesita ser validado, a fin de tener resultados válidos y comparables.

2.5 Mediciones proxy como resultados del estudio

Algunos ensayos pueden seleccionar medidas de resultados que están asociadas con el resultado de interés, como el comportamiento sexual de riesgo reportado, que son más fáciles de medir, más baratas o más socialmente aceptables. Esos resultados se denominan mediciones 'proxy' del resultado de interés. Tales medidas, sin embargo, pueden estar sujetas a invalidez y sesgo (por ejemplo, informes erróneos, grados diferenciales de sesgo de deseabilidad entre las ramas de juicio).

2.5.1 Cambios de comportamiento

Como resultado del estudio se podría seleccionar un comportamiento que se considere crítico para reducir la enfermedad de interés. Por ejemplo, en un estudio para investigar la efectividad de una campaña de educación para la salud para promover el uso de letrinas, donde el objetivo último era reducir la enfermedad diarreica, se podría medir la frecuencia de uso de letrinas. Algunas veces, los comportamientos relacionados con la salud pueden medirse mediante observación directa.

Los cambios en los conocimientos o actitudes son a veces un paso inicial importante antes de que se cambie un comportamiento, lo que, una vez cambiado, debería reducir el riesgo de la enfermedad de interés. Los conocimientos o actitudes se pueden evaluar con una fiabilidad razonable, utilizando cuestionarios u otros métodos de entrevista, pero se pueden requerir estudios observacionales para determinar si realmente se han producido cambios de comportamiento. Por ejemplo, en un estudio para investigar la efectividad de una campaña de educación para la salud para promover el uso de letrinas, puede ser relativamente sencillo evaluar, después de la campaña, si los individuos tienen un mejor conocimiento de por qué es deseable usar letrinas, pero estudios observacionales, antes y después la campaña, puede ser necesaria para determinar si la frecuencia de uso de las letrinas había cambiado o no, y mucho menos si el cambio de comportamiento condujo a una disminución en la incidencia de diarrea. Problemas similares surgen con respecto a la evaluación de una campaña de intervención de lavado de manos. Es posible que se necesiten más estudios para determinar si el cambio de comportamiento ha conducido a una reducción de las enfermedades diarreicas.

Algunos ensayos tienen la incidencia de un comportamiento autoinformado como uno de sus resultados. Por ejemplo, al evaluar la efectividad de las intervenciones de cambio de conducta sexual, no es posible observar comportamientos sexuales directamente, por lo que frecuentemente se registran conductas autoreportadas. Pero tales medidas están muy abiertas al sesgo de deseabilidad donde el encuestado reporta el comportamiento que cree que el investigador juzgaría como el deseable. Además, el sesgo de deseabilidad puede ser diferencial entre los brazos del juicio. Por ejemplo, si se ha alentado al grupo de intervención a reducir su número de parejas sexuales y usar siempre un condón, mientras que el grupo de control no lo ha hecho, el grupo de intervención puede tener más probabilidades de reportar en exceso estos comportamientos 'deseados' en el seguimiento. Los comportamientos autoreportados, aunque a veces son el único resultado práctico de un ensayo, son potencialmente engañosos y deben evitarse, al menos como la principal medida de resultado en un ensayo, si es posible.

2.5.2 Reducción de transmisión

El propósito de las intervenciones, basadas en el control de vectores o alteración ambiental, puede ser reducir o interrumpir la transmisión del agente infeccioso de interés. En general, el

primera prioridad es determinar si la intervención ha logrado los cambios inmediatos previstos. Por ejemplo, en ensayos en los que se aplican insecticidas para reducir las poblaciones de vectores con el fin de reducir la transmisión de algún agente infeccioso, el primer paso sería determinar el impacto de la intervención en la población de vectores. Si la población de vectores es poco afectada, puede ser razonable concluir que cualquier impacto en la enfermedad humana es poco probable. Sin embargo, si hay una reducción en la población de vectores, puede ser erróneo concluir que la carga de enfermedad humana también disminuirá. Es posible que se requiera un estudio adicional para determinar el impacto en la enfermedad. De igual manera, si se están evaluando intervenciones que puedan reducir la contaminación del aire interior como medida contra las enfermedades respiratorias, puede ser mejor enfocar los estudios iniciales en la evaluación de los cambios en los niveles de contaminación, antes de evaluar el impacto en las enfermedades respiratorias. Por lo general, será más eficiente realizar ensayos para monitorear el impacto en la enfermedad solo después de que haya evidencia de un efecto sobre el vector o sobre el agente contra el que se dirige la intervención.

Para evaluar un cambio en la transmisión, se pueden utilizar cualquiera, o todos, de varios resultados diferentes:

• incidencia de infección o enfermedad
• prevalencia de infección o enfermedad
• gravedad de la enfermedad
• intensidad de la infección (por ejemplo, para helmintos)
• intensidad del agente infeccioso en el vector.

  Cualquier cambio en estos diferentes resultados ocurrirá a diferentes intervalos después de que la intervención esté en su lugar, y puede requerir estudios a lo largo del tiempo para medir el impacto general del estudio. Por ejemplo, en un programa de control de oncocercosis, la primera evidencia de que una larvicidación intensiva de sitios de reproducción de Simulium damnosum (mosca negra) está teniendo un efecto puede ser una caída dramática en las tasas de picadura de moscas en el área de intervención. En los próximos años, puede haber una caída constante en la intensidad de las infecciones microfiláricas entre quienes viven en la zona endémica, pero solo después de algunos años podría ser posible detectar evidencia de una caída en la prevalencia de infección, y posteriormente aún un impacto en las tasas de ceguera que es la mayor consecuencia adversa para la salud de la infección oncocercal.

2.6 Acontecimientos adversos

Un resultado importante de todos los ensayos es evaluar la seguridad de la intervención bajo evaluación (por ejemplo, de un nuevo fármaco o vacuna). Los eventos adversos (EA) se definen como cualquier ocurrencia médica adversa clínica o laboratorial en un paciente o sujeto de investigación clínica, relacionada o no con el uso de una intervención en un ensayo. Los EA graves (SAE) se definen como cualquier evento que ponga en peligro la vida o que resulte en la muerte. Incluyen hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente, eventos que resulten en debilitación o incapacidad persistente o significativa, y anomalías congénitas y defectos congénitos. Todos los SAE deben ser reportados inmediatamente al patrocinador (o al DSMB en nombre del patrocinador), seguido de informes escritos detallados (ver Capítulo 7). Por lo general, se definen dos tipos de resultados del estudio: (1) la evaluación prospectiva activa de un conjunto de EA potenciales predefinidos que se sabe o se sospecha que están asociados con el tipo de medicamento, vacuna o producto bajo evaluación, y (2) registrar todas las anomalías clínicas o de laboratorio,

esperadas o no, que ocurran en sujetos de estudio durante un periodo de tiempo determinado o a lo largo de la realización del ensayo, mediante vigilancia activa o pasiva, lo que puede revelar una consecuencia adversa que previamente no se sabía que ocurriera con el fármaco, vacuna o producto bajo evaluación. Para ambos tipos de resultados de seguridad, se deben desarrollar criterios para evaluar la gravedad, así como la incidencia de EA asociados con el medicamento, vacuna o producto bajo evaluación. La gravedad se puede medir por la magnitud de una anomalía de laboratorio o prueba clínica, o por la percepción subjetiva de cuánto alteró la EA la función o calidad de vida del individuo. Por ejemplo, una reacción en el sitio de inyección de una vacuna podría calificarse como leve si solo se nota un cambio de color con dolor leve, sin induración y sin ninguna restricción en el movimiento del brazo o la pierna; moderada si, además del cambio de color de la piel, se nota induración y hay alguna restricción de movimiento; y severa si el sujeto clama o hace muecas si se toca la zona y no se puede mover el brazo o la pierna sin dolor. En muchos estudios, se puede proporcionar una tarjeta de diario al sujeto de estudio o, en el caso de los niños, a la madre o cuidador para registrar estas reacciones durante un periodo de 7 o 14 días después de la administración de una vacuna o durante la terapia farmacológica. Para ayudar a medir una reacción en el sitio de inyección, se puede proporcionar una regla al sujeto. Y para estandarizar la medición de la temperatura, también se puede proporcionar un termómetro digital. Los sujetos de estudio o las madres o cuidadores de niños necesitan una capacitación adecuada para usar estas tarjetas e instrumentos de estudio. Además de su gravedad, estas reacciones suelen clasificarse como no relacionadas, poco probable que estén relacionadas o posiblemente relacionadas con la intervención en evaluación. Los criterios utilizados para esta clasificación pueden incluir la proximidad del evento a la administración de la intervención (por ejemplo, una erupción que se desarrolla dentro de los 20 minutos de una inyección probablemente se clasificaría como posiblemente relacionada), la inusualidad del evento clínico (una enfermedad que normalmente ocurre en ese grupo de edad o una complicación que se espera que ocurra en la enfermedad en estudio), o incluso la interpretación subjetiva del investigador. Cualesquiera que sean los criterios que se utilicen, deben ser Las incidencias de EA, clasificadas por la gravedad y probabilidad de estar relacionadas con el producto intervencionista, se comparan posteriormente entre el grupo de estudio expuesto a la intervención y el grupo control (usando placebo o un comparador activo) para evaluar estadísticamente si los EA de diferentes tipos fueron o no asociados con el medicamento, la vacuna o el producto.

Todas las mediciones de seguridad necesitan una definición cuidadosa en el protocolo de estudio, formularios de estudio para registrarlas, usar medidas estandarizadas y códigos para registrarlas, y monitoreo activo de su ocurrencia. La mayoría de los ensayos requieren que aquellos EA que se consideran graves sean reportados individualmente al patrocinador y a una junta de revisión ética, a la agencia reguladora que supervisa el juicio, y a un DSMB independiente para su cuidadosa evaluación durante la realización del juicio, para permitir la posibilidad de que el juicio sea detenido o modificado antes de su finalización si se sospecha que las SAE están asociadas con el medicamento, la vacuna o el producto bajo investigación.