13.2: Estudios preliminares

2.1 Propósitos

A menudo se realizan estudios preliminares para refinar la intervención y evaluar su aceptabilidad, factibilidad, costo y aceptación. Por ejemplo, antes de una prueba de campo grande de un

intervención multicomponente que tuvo como objetivo mejorar la salud sexual y reproductiva de los adolescentes en Tanzania, se realizó un estudio preliminar para probar y refinar la intervención. Se planeó el ensayo aleatorizado de conglomerado principal para involucrar a cerca de 10 000 adolescentes en más de 120 escuelas, con un periodo de seguimiento inicial de 3 años. Se realizó un estudio preliminar para desarrollar y perfeccionar los métodos de intervención que se emplearían para formar y apoyar a maestros y educadores de pares de clase que impartirían la intervención de educación en salud sexual y reproductiva en la escuela que se utilizará en el ensayo (Obasi et al., 2006).

Pueden ser necesarios estudios preliminares para proporcionar datos locales actualizados, con el fin de calcular o confirmar el tamaño de muestra requerido para el ensayo principal. Por ejemplo, antes de embarcarse en un ensayo de campo de una vacuna contra la malaria que se evaluará por su efecto en la reducción de la incidencia de casos clínicos de malaria, se puede requerir un estudio preliminar para obtener estimaciones de la incidencia de casos de malaria en la población estudiada, probablemente abarcando un año completo, con el fin de permitir la variación estacional en la transmisión. El resultado de dichos estudios preliminares proporciona los datos necesarios para diseñar el tamaño del ensayo principal. Comúnmente se encuentra en el diseño del ensayo que los investigadores son demasiado optimistas sobre la probable frecuencia de eventos de resultados en su población de ensayos. En consecuencia, después de un estudio preliminar (basal), es necesario aumentar el tamaño del ensayo principal. A veces, sucede lo contrario, ¡pero no tan comúnmente! En la medida de lo posible, el estudio basal deberá realizarse en condiciones similares a las que se sostendrán en el ensayo principal. Así, por ejemplo, si se van a distribuir mosquiteros impregnados con insecticida a todos los niños que participan en un ensayo de una vacuna contra la malaria, según sea necesario por razones éticas, esto se debe hacer para los estudios de referencia para evitar sobreestimar la probable incidencia de malaria en la población de ensayo (Leach et al., 2011).

En algunos casos, las investigaciones preliminares pueden incluso mostrar que la población de estudio propuesta no será adecuada. Un ensayo de un gel microbicida vaginal para prevenir la transmisión del VIH entre mujeres en Ghana se basó en una suposición de una tasa de transmisión anual del VIH en la población de ensayo de 5% al año. No se realizaron estudios basales para verificar esta suposición y, una vez iniciado el ensayo, se descubrió que la tasa de transmisión real era solo de aproximadamente 1% anual. Así, se tuvo que abandonar un costoso ensayo, debido a la falta de poder estadístico (Peterson et al., 2007). Si se hubiera sabido, antes de que comenzara el juicio, que debería haber sido cinco veces más grande, quizás nunca se hubiera iniciado.

También pueden ser necesarios estudios preliminares para estimar cuánto tiempo se tardará en inscribir el número objetivo de participantes en el ensayo, la proporción de participantes que probablemente se pierdan en el seguimiento, el mejor intervalo entre las visitas de seguimiento y la duración general del ensayo.

Otros estudios preliminares son útiles para refinar el diseño de métodos específicos para su uso en el proceso y/o impactar la evaluación dentro del ensayo principal, y para evaluar su aceptabilidad, viabilidad y costo. Por ejemplo, ¿será factible y aceptable tomar muestras de sangre, cortes de piel o hisopos vaginales autoadministrados? ¿Se puede mantener la cadena de frío para vacunas o especímenes que necesiten mantenerse fríos, y durante cuánto tiempo, ya que esto regirá la frecuencia con la que se deben llevar hacia o desde el equipo de investigación de campo? ¿Cuánto personal se requerirá, y cuánto costará, para llevar a cabo y recolectar datos y especímenes de 60 participantes diarios, por ejemplo?

También será necesario explorar la probable aceptación comunitaria del ensayo (ver Capítulo 9), las necesidades de capacitación del personal y otros requisitos logísticos relacionados con las actividades de campo y laboratorio, el manejo de datos y las clínicas de estudio. Algunos de estos datos pueden haber sido ya recabados en estudios previamente realizados por el equipo de juicio o por otros, pero, en otras circunstancias, se requieren estudios preliminares especiales.

Muchos estudios preliminares pueden ser pequeños y rápidos, como un estudio cualitativo para pedir a los participantes potenciales del ensayo que revisen un borrador de hoja de información para mayor claridad y aceptabilidad. Por otro lado, otros pueden tomar más de un año como un estudio para verificar la incidencia de una enfermedad estacional que debe cubrir al menos un periodo de 12 meses.

Un ejemplo de un estudio preliminar relativamente grande realizado antes de un ensayo fue el estudio de factibilidad para un ensayo multicéntrico del impacto de un microbicida vaginal en la incidencia del VIH entre mujeres con alto riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual (ITS) que se realizó en cuatro países de África Oriental y Meridional países (McCormack et al., 2010). Se planeó que el ensayo principal se realizara a lo largo de varios años a un costo probable de decenas de millones de libras, por lo que fue crucial asegurar, antes de comenzar el ensayo principal, que el tamaño de la muestra sea correcto y que los métodos planeados para todos los aspectos del ensayo fueran factibles y aceptables. Dentro del sitio tanzaniano para el ensayo, por ejemplo, se diseñó un estudio preliminar (Vallely et al., 2007). Esto duró más de un año, para:

• identificar los grupos poblacionales para invitar a participar en el juicio
• determinar la mejor manera de entregar la intervención y los servicios clínicos relacionados
• evaluar la aceptabilidad probable del gel microbicida
• probar y refinar los métodos e instrumentos de estudio
• estimar la incidencia de los resultados primarios (VIH) y secundarios (ITS, uso reportado del gel microbicida) para el ensayo principal, y
• estimar los costos de cada una de las actividades necesarias para el juicio.

2.2 Diseño de estudios preliminares

El diseño y los métodos utilizados para los estudios preliminares deben ser adaptados para abordar las cuestiones y preguntas específicas a responder. A menudo, se requerirán métodos tanto cualitativos como cuantitativos, basados en las ciencias sociales y del comportamiento, y enfoques económicos, epidemiológicos, de laboratorio, estadísticos y de desarrollo comunitario. Por lo general, un estudio preliminar será de relativamente corto plazo y económico, en comparación con el ensayo principal. Idealmente, el ensayo principal debería iniciarse poco después del estudio preliminar para evitar que la situación cambie entre ambos. Esto plantea frecuentemente la cuestión de si los estudios preliminares deben integrarse en la propuesta de financiamiento para el juicio principal, o si deben ser objeto de una o más propuestas de financiamiento preliminares separadas. Si se adopta este último enfoque, puede haber un retraso entre las averiguaciones previas y la obtención de fondos para el juicio principal. Un enfoque razonable podría ser presentar el diseño del ensayo principal ante la agencia financiadora, pero reconociendo que serán necesarios estudios preliminares para confirmar algunos de los supuestos en la propuesta como las tasas de incidencia de enfermedades. El financiamiento para el juicio principal podría entonces supeditarse a los resultados de las averiguaciones previas. Si los estudios preliminares indican que se requerirá financiamiento adicional para el ensayo principal, por ejemplo, debido a que se ha subestimado el tamaño de la muestra, entonces el organismo tal vez desee reconsiderar la propuesta. La mejor estrategia a menudo dependerá del trabajo que se haya realizado en el pasado y del grado en que los resultados de los estudios preliminares puedan afectar el tamaño, la duración o el costo del ensayo. En el Capítulo 15 se pueden encontrar más detalles sobre algunos de los métodos de ciencias sociales y del comportamiento que se pueden utilizar dentro de los estudios preliminares.

Por lo general, lo mejor es realizar los estudios preliminares en una misma población general, pero en diferentes individuos (o conglomerados) de aquellos que estarán involucrados en el ensayo principal.

Se realizó un estudio preliminar para el componente de intervención escolar del ensayo tanzaniano de salud sexual y reproductiva de adolescentes mencionado en la Sección 2.1, durante un periodo de aproximadamente 6 meses en cinco escuelas que no serían incluidas en el juicio posterior pero que se ubicaron convenientemente cerca del oficinas de la institución de investigación que coordina el ensayo. Se seleccionaron y capacitaron a maestros y educadores entre pares para impartir las sesiones en la escuela y luego se les observó enseñando las sesiones para evaluar la calidad de la sesión y el tiempo que tardó en impartir cada sesión. El estudio identificó malentendidos y que hubo algunos temas que obviamente los maestros sintieron incómodos enseñando, por ejemplo. Los investigadores también entrevistaron a los maestros, educadores de pares, directores de escuelas, algunos de los alumnos y sus padres para obtener sus impresiones de cada sesión y del curso en su conjunto y sus sugerencias de mejoras. En el transcurso de este estudio preliminar, también se aprendieron muchas lecciones sobre los recursos que se necesitarían, las mejores formas de seleccionar a los maestros y educadores entre pares, y cómo ganarse la confianza del departamento de educación local, autoridades escolares, líderes religiosos locales, estudiantes y sus padres.

El estudio de factibilidad en el sitio de Tanzania del ensayo microbicida mencionado en la Sección 2.1 implicó la realización de una rápida evaluación y mapeo de bares, pensiones, restaurantes, tiendas, vendedores de cerveza local y vendedores de alimentos en el camino, y enumerar el número de mujeres que trabajan en ellos para identificar los números potenciales que podrían ser invitados a unirse al juicio posterior. Un grupo de estas mujeres fueron invitadas a unirse a un estudio preliminar de cohorte longitudinal que recibiría todos los procedimientos de ensayo propuestos, salvo que se les administrara el microbicida o el gel placebo. Los procedimientos incluyeron la instalación de clínicas de estudio a las que se pidió a las mujeres que asistieran trimestralmente y el monitoreo regular de los resultados que se propusieron para el ensayo, incluyendo pruebas de VIH y otras ITS, embarazo y comportamientos sexuales reportados. Se aprovechó la oportunidad para realizar comparaciones de formas alternativas de recolección de datos sobre conductas sexuales autoreportadas (incluyendo entrevistas presenciales y uso de diarios pictóricos mantenidos por las mujeres) y de probar diversos métodos alternativos para interactuar e intercambiar información con las mujeres los participantes, sus representantes, los propietarios y directivos de las instituciones en las que trabajaban, los líderes comunitarios y los funcionarios locales pertinentes. Se llevaron a cabo discusiones y negociaciones con centros de salud donde las mujeres fueron remitidas para atención clínica más allá del alcance del propio equipo de ensayo. El estudio de factibilidad también permitió preparativos detallados y negociaciones con autoridades reguladoras nacionales e internacionales.

Las pruebas previas de los procedimientos para la recolección y análisis de datos y especímenes siempre deben formar parte de los estudios preliminares para un ensayo. Por ejemplo, cualquier hoja informativa o cuestionario debe traducirse y retrotraducirse si se va a administrar en un idioma diferente al original en el que fue diseñado. Si se va a administrar en varios idiomas diferentes, esto puede llevar una cantidad considerable de organización y tiempo. El documento debe ser probado previamente administrándolo a un pequeño número de voluntarios. Esto generalmente revelará problemas con el orden o claridad de la información o preguntas, o con la codificación de las respuestas. Claramente, se debe dejar tiempo suficiente para actuar sobre las lecciones aprendidas durante las pruebas previas, y puede ser necesario realizar pruebas previas a varias versiones secuenciales de una hoja de información o formulario de recolección de datos, antes de que se considere lista para pruebas piloto. En el Capítulo 14 se dan más detalles sobre el diseño del cuestionario.