4.3: Selección de intervenciones

3.1 Características de intervención requeridas

Varios criterios deben guiar la idoneidad de las intervenciones candidatas para ser evaluadas en un ensayo de campo a gran escala. Por lo general, la intervención, o paquete de intervenciones, debería ser aquella que pudiera introducirse en un programa nacional o regional de control de enfermedades (aunque este criterio podría no aplicarse para ensayos “explicativos” o “prueba de principios” —véase el Capítulo 2, Sección 3.3). La dosis (cuando corresponda) debe ser 'óptima'. Por lo general, se requeriría evidencia de estudios preliminares más pequeños (a veces llamados ensayos de fase I y II, particularmente con respecto a ensayos de fármacos y vacunas) de que la intervención es relativamente segura y produce una respuesta intermedia convincente, como una buena respuesta de anticuerpos a una vacuna o una cambio en el comportamiento sexual autoinformado para una intervención para prevenir embarazos no deseados.

Cuando una intervención tiene que repetirse varias veces para ser efectiva (por ejemplo, suplementos de micronutrientes), debe haber evidencia de que el intervalo entre cada intervención es apropiado. Para algunas intervenciones, el concepto de dosis carece de sentido, como la aplicación de una prueba diagnóstica o de cribado. Entonces se requeriría evidencia relevante correspondiente de que la prueba es adecuada (por ejemplo, estudios previos que indiquen que tenía buena sensibilidad, especificidad y valores predictivos). Para tratamientos continuos o repetidos, se aplican consideraciones similares a la duración del tratamiento. Por ejemplo, con la suplementación vitamínica, la duración requerida dependerá de si el resultado de interés es la reversión de los efectos agudos de la deficiencia severa o de los efectos crónicos de una deficiencia más moderada. Además de ser segura y dar la promesa de ser eficaz, la intervención debe ser aceptable para aquellos a quienes se dirige, relativamente fácil de entregar y, al menos eventualmente, de costo suficientemente bajo para que pueda incorporarse a la estrategia nacional de control de enfermedades si se demuestra que es efectiva dentro del ensayo de campo.

3.2 Número de intervenciones comparadas

La elección del número de intervenciones diferentes para comparar en un ensayo de campo es probable que esté determinada no sólo por el número de alternativas competidoras, sino también por las implicaciones que la elección tiene en el tamaño del ensayo. Esto, a su vez, depende de la frecuencia con que se produzca el resultado de interés. Los resultados 'raros' requieren ensayos grandes (como se discute en el Capítulo 5). Por ejemplo, en un ensayo de vacunas contra la lepra en el sur de la India, se planeó que cada 'brazo' (una de las asignaciones de intervención alternativa) incluidas en el ensayo requeriría alrededor de 65 000 participantes del ensayo, para que el ensayo tuviera el poder estadístico deseado para detectar efectos que serían de público importancia para la salud (Gupte et al., 1998). Claramente, ante esta situación, la decisión de agregar otro brazo habría tenido enormes consecuencias de costos y logísticas.

Sin embargo, si el resultado es común, los ensayos para comparar más de dos intervenciones pueden realizarse con mayor facilidad. Por ejemplo, si la seroconversión después de la vacunación es el resultado de interés, puede ser sencillo comparar múltiples vacunas o estrategias de vacunación en un solo ensayo.

Es importante señalar, sin embargo, que muchos investigadores intentan construir demasiadas comparaciones en un ensayo. A menudo existe una tendencia a dividir grupos después de que se haya calculado el tamaño de la muestra o a planificar comparaciones dentro de los grupos, sin pasar por los cálculos apropiados (como se indica en el Capítulo 5).

Las comparaciones dentro de un solo ensayo siempre se pueden hacer con mucha mayor confianza que las que existen entre ensayos. Así, si se encuentra que el fármaco A es 50% más efectivo que un placebo en un ensayo y se encuentra que el fármaco B es 50% más efectivo que un placebo en otro ensayo, no necesariamente será posible concluir que A y B son igualmente efectivos, ya que las circunstancias en las que se realizaron los dos ensayos no tendrán sido idénticos. Un ensayo adicional puede ser necesario para una comparación directa de A y B. Si la necesidad de este ensayo se hubiera podido anticipar de antemano, habría sido más eficiente realizar un ensayo con ambos fármacos A y B y un placebo. Un juicio como este puede ser más complejo de organizar y probablemente tendría que ser sustancialmente mayor que cualquiera de los ensayos de '2 brazos' pero aún tendería a ser más pequeño que la suma de los dos ensayos.

Cuando se comparan dos intervenciones con una intervención de control, y en situaciones en las que posiblemente sería apropiado aplicar ambas intervenciones a un mismo individuo (o comunidad), una manera eficiente de comparar ambas intervenciones con el brazo control en un mismo ensayo es diseñarla como un 'factorial' juicio. En tales ensayos, algunos individuos reciben la intervención de control, otros reciben una u otra de las nuevas intervenciones, y algunos reciben ambas intervenciones (típicamente 25% en cada uno de los cuatro grupos) (Montgomery et al., 2003). Aunque no se usa comúnmente, este diseño es muy eficiente, a menos que exista 'interacción' entre las dos intervenciones, es decir, el efecto de ambas intervenciones aplicadas al mismo tiempo es diferente de la simple suma de los efectos separados de cada una de las intervenciones. Ayles et al. (2008), Awasti et al. (2013a) y Awasthi et al. (2013b) son ejemplos del diseño de dichos ensayos.

3.3 Intervenciones combinadas

Para algunas enfermedades, existen varias intervenciones posibles que pueden reducir el impacto de la enfermedad en una población. Por ejemplo, las intervenciones contra la malaria incluyen la destrucción de criaderos de mosquitos, la fumigación de insecticidas residuales, las medidas de protección personal (por ejemplo, el uso de mosquiteros y repelentes), la profilaxis farmacológica y el tratamiento farmacológico, y podrían diseñarse ensayos para evaluar cada una de estas intervenciones individualmente. Un programa de control de la malaria puede optar por utilizar más de una intervención al mismo tiempo y tal vez desee evaluar el impacto del “paquete” de intervenciones, en lugar de los componentes individuales del mismo. En tal caso, el ensayo podría comparar una estrategia integrada que incorpore varias intervenciones diferentes aplicadas simultáneamente con un grupo control en el que solo se aplicarían las intervenciones rutinarias que anteriormente estaban disponibles.

Se han realizado varios ensayos de este tipo para la prevención del VIH. Por ejemplo, un ensayo reciente en Tanzania puso a prueba la eficacia de un paquete de intervenciones dirigidas a los jóvenes. Los integrantes del grupo de intervención recibieron educación para la prevención del VIH en la escuela; los trabajadores de la salud de sus instalaciones de salud locales recibieron capacitación y apoyo especiales para tratar de que sus instalaciones sean más “amigables con los jóvenes”; se capacitó a nuevos proveedores que se pensaba que eran particularmente atractivos para los jóvenes y apoyaron la venta de preservativos, y se organizaron anualmente 'semanas de salud juvenil' en sus comunidades locales (Ross et al., 2007). La ventaja de este tipo de ensayos es que permite probar un paquete sobre intervenciones que razonablemente se podría esperar que tengan un mayor impacto que cualquier componente individual del paquete. Ahora bien, si no se ve ningún efecto, entonces aunque puede ser razonable concluir que ninguno de los componentes de la intervención (al menos, como se aplica en el juicio) habría sido efectivo por sí solo, es necesario pensar detenidamente si la existencia de varias intervenciones concurrentes podría haber diluye el efecto de un componente por sí solo, o incluso ese componente podría haber contrarrestado el efecto de otro. Otra desventaja es que, si se demuestra un efecto, no es posible estar seguro de la contribución al resultado global de cada uno de los diversos componentes de la intervención.

3.4 Elección de la intervención de comparación

La mejor manera de evaluar una intervención es comparar su efecto con el de otra intervención en la misma población al mismo tiempo. Siempre que sea posible, la asignación de individuos o grupos de individuos a las diferentes intervenciones debe ser 'al azar' (ver Sección 4.1 y Capítulo 11). En general, la intervención que es la 'mejor' actual debe ser utilizada como la comparación, pero la elección de la intervención de 'control' no siempre es sencilla y puede implicar difíciles consideraciones éticas (ver Capítulo 6). Cuando no se conoce ninguna intervención efectiva, la comparación debe ser con un grupo en el que se haga 'no intervención'; idealmente, se debe administrar un placebo para preservar el 'cegamiento' (ver Sección 4.1). Por ejemplo, antes del desarrollo de la ivermectina no existía un tratamiento efectivo y seguro para la oncocercosis. Así, los ensayos controlados con placebo del fármaco fueron éticamente aceptables, al menos hasta que se establecieron los efectos beneficiosos de la ivermectina. Para la mayoría de las enfermedades tropicales, sin embargo, ya existen algunos tipos de intervención y pueden ser desplegadas ya por los servicios de salud o por un programa de control en la zona donde se planea realizar un ensayo. Sólo en muy raras circunstancias sería ético retirar estas intervenciones existentes para efectos de un juicio. Un tema más complejo es con respecto a la medida en que deben introducirse en el contexto de un juicio. Se sabe que la profilaxis regular con medicamentos antipalúdicos reduce la morbilidad por malaria, por ejemplo, por lo que sería necesario dar esta intervención a todos aquellos en el brazo 'control' de un ensayo de vacuna contra la malaria, aunque, en circunstancias normales, muy pocos, si alguno, de ellos hubieran estado en profilaxis? En efecto, ¿sería incluso ético retener la profilaxis a quienes estarían recibiendo una vacuna contra la malaria cuya eficacia se desconoce? ¡El lector optimista buscará una respuesta definitiva a estas preguntas en el Capítulo 6! Desafortunadamente, la búsqueda será en vano, ya que no hay soluciones generales definitivas a problemas como éste; cada situación tiene que ser considerada por sus propios méritos, tomando plenamente en cuenta las circunstancias en las que se planea una investigación particular. No obstante, en el Capítulo 6 se esbozan principios clave que deben utilizarse al hacer tales juicios.

En un ensayo de vacuna contra la lepra en Venezuela, la nueva vacuna contra la lepra consistió en una mezcla de BCG y bacilos de Mycobacterium (M.) leprae muertos. Cuando se diseñó el ensayo, se tuvo que elegir entre usar BCG para el brazo control (la eficacia de BCG sola contra la lepra en Venezuela era desconocida en ese momento) o usar un placebo. Se eligió BCG, aunque hacerlo podría reducir la posibilidad de mostrar un efecto protector (ya que BCG solo puede haber sido protector). La inclusión de un tercer brazo, placebo, habría permitido evaluar el efecto protector de BCG solo, pero la incidencia de lepra fue demasiado pequeña para que un tercer brazo fuera factible dentro del ensayo. El propósito principal del ensayo que se realizó fue evaluar si una vacuna específica para la lepra (es decir, una que incluyera bacilos de M. leprae así como BCG) era más efectiva que una vacuna no específica (en este caso, BCG). Si la comparación hubiera sido con un placebo en lugar de BCG, cualquier efecto debido a BCG no podría haberse distinguido de aquel debido a la adición de bacilos de M. leprae a la vacuna. En un ensayo más grande de la misma vacuna que se realizó en la India, fue posible incluir un brazo placebo (Gupte et al., 1998).

El uso de un placebo puede ser muy importante para obtener una medida imparcial del efecto (ver Sección 4.1 y Capítulo 11, Sección 4), pero requiere una cuidadosa justificación ética, y debe pensarse si circunstancias particulares pueden llevar a que se ofrezca tratamiento a los participantes, independientemente de su brazo de juicio. En un ensayo controlado con placebo de suplementación de vitamina A en Ghana, por ejemplo, el objetivo era determinar si se producía una reducción de la mortalidad infantil por suplementación. Como los signos oculares de deficiencia de vitamina A son tratados de manera efectiva con suplementos de vitamina A, todos en el ensayo se monitorearon para detectar dichos signos y se trataron de inmediato si se detectaban dichos signos, aunque esto probablemente reduciría el poder del ensayo para detectar un impacto de la suplementación con vitamina A en la mortalidad.

Un tema relacionado se refiere a los ensayos que no prueban nuevas intervenciones como tales, sino que evalúan nuevas formas de entregar las intervenciones existentes. En un ensayo aleatorizado por conglomerados en Bangladesh, la estrategia de Manejo Integrado de Enfermedades Infantiles (IMCI) promovió mejores formas de administrar intervenciones como antibióticos para la neumonía, terapia de rehidratación oral y vacunas; estas intervenciones también estuvieron disponibles en los servicios de rutina en comparación áreas. Se juzgó ético no cambiar las prácticas rutinarias en las áreas de comparación, porque éstas reflejaban lo que ya estaba vigente en el país en su conjunto (Arifeen et al., 2009).

3.5 Intervenciones complejas

El diseño de un ensayo para evaluar la eficacia de una nueva vacuna o fármaco es relativamente sencillo, en el sentido de que hay muchos ejemplos pasados de tales evaluaciones a los que recurrir al planear un nuevo ensayo. Sin embargo, la evaluación de algunas intervenciones, como el despliegue de un nuevo procedimiento en el servicio de salud o la práctica de salud pública, puede implicar la consideración de varios componentes que interactúan, entre ellos, por ejemplo, los componentes educativos y el cambio conductual. Tales intervenciones plantean problemas especiales para la evaluación, y este tipo de intervenciones han sido llamadas 'complejas'. Muchos de los problemas adicionales se relacionan con la dificultad de estandarizar el diseño y la entrega de las intervenciones, su sensibilidad a las características del contexto local, la dificultad organizativa y logística de aplicar métodos experimentales al cambio de servicio o política, y la longitud y complejidad de la cadenas causales que unen la intervención con el resultado. Véase el Capítulo 2, Sección 2.3.4 y la casilla 2.1asociada para mayor discusión.