4.4: Asignación de intervenciones dentro del juicio

4.1 Aleatorización y 'ceguera'

Una vez que se ha demostrado que una intervención potencial es segura y aceptable para su uso en humanos y se establece el programa de dosis, se deben realizar ensayos para evaluar cuantitativamente el beneficio atribuible específicamente a la intervención bajo ensayo, en comparación con alguna otra intervención, al tiempo que se intenta excluir el efecto de confusión de otras variables. La mejor manera de excluir los efectos potenciales de otros factores, tanto los que ya se sabe que son factores de confusión como también los que son confusores pero no se sabe que son así, es basar las decisiones de asignación en cuanto a qué intervención se aplica a un individuo o grupo en particular en un proceso aleatorio. La incorporación de la aleatorización en el ensayo es un tema de diseño extremadamente importante (ver Capítulo 11).

El ensayo de intervención aleatorizado es lo más cercano a un riguroso estudio científico experimental que involucra a seres humanos como es posible lograr éticamente. Las principales características del diseño del estudio de un ensayo aleatorizado son:

1. para evitar sesgos en la asignación a las intervenciones alternativas, todos los participantes elegibles del ensayo deben ser asignados al azar a los grupos de tratamiento alternativo. Esto implica dos pasos; el primero es seleccionar a los participantes sobre la base de los criterios preestablecidos de elegibilidad, y el segundo, los procedimientos de aleatorización deben garantizar que cada participante elegible tenga las mismas posibilidades de recibir un procedimiento de intervención en particular
2. para evitar sesgos en la evaluación de los criterios finales del ensayo, siempre que sea posible, la persona o personas que evalúan las medidas de resultado no deben saber a qué grupo de intervención se le asignó el participante (es decir, el evaluador debe ser 'ciego' al grupo de intervención)
3. para evitar sesgos en el comportamiento o reporte por parte del participante, siempre que sea posible, el participante también debe ser 'ciego' (es decir, la asignación grupal de intervención no debe ser conocida por el participante).

Si ni el evaluador ni el participante tienen conocimiento de las asignaciones de intervención, se dice que el juicio es 'doble ciega'. Si solo los evaluadores (o, más raramente, solo los participantes) están al tanto de las asignaciones, el juicio se llama 'ciego solo'. Para situaciones en las que no se conoce un tratamiento efectivo o método preventivo, se debe usar un placebo de algún tipo si se quiere asegurar el doble cegamiento. El enfoque “doble ciego” es la clave para la eliminación del sesgo en la evaluación del impacto de una intervención y, siempre que sea posible, se debe utilizar un diseño “doble ciego”. En ocasiones no es posible por la naturaleza del procedimiento de intervención, por ejemplo, donde se está comparando la participación en sesiones de educación para la salud con la ausencia de intervención, o donde se está comparando la cirugía cervical con el tratamiento farmacológico para el cáncer cervicouterino. Pero aunque los prestadores de la intervención deban conocer las asignaciones, la persona que evalúa el resultado del juicio debe mantenerse 'cegada', si es factible. Cuanto más claramente definido y objetivo sea el resultado a medir, menos crítico se vuelve para asegurar el cegamiento del evaluador. Por ejemplo, mientras haya una determinación completa de todas las muertes en todos los brazos del ensayo, es poco probable que la ceguera sea importante en un ensayo con la mortalidad como criterio de valoración. De igual manera, cuanto menos probable es que un paciente se vea influenciado por el conocimiento de qué intervención ha recibido, menos importante es su cegamiento.

4.2 Unidad de aplicación de las intervenciones

Diferentes intervenciones se pueden aplicar ya sea a un individuo o grupos de individuos, como todos en una familia o hogar, todos los que trabajan en una empresa en particular, o todos en la comunidad. La unidad de aleatorización suele variar en paralelo con esto. La elección de la unidad para la aplicación de la intervención depende de la naturaleza de la intervención, del método administrativo para su aplicación y de la finalidad para la que se aplique la intervención. En términos estadísticos, el diseño más eficiente, en la mayoría de las circunstancias, es utilizar al individuo como unidad de aplicación, y este debe ser el diseño de elección, a menos que exista una buena razón para la aplicación y aleatorización del hogar o comunidad (grupal). Hay cuatro razones principales para aplicar una intervención a un grupo, más que a un individuo.

En primer lugar, la asignación grupal es apropiada cuando, por su naturaleza, la intervención debe aplicarse a todos los integrantes del grupo, como todos aquellos que viven en una zona geográfica, lugar de trabajo, escuela o comunidad. Los ejemplos incluyen la mayoría de las alteraciones ambientales y muchas intervenciones de control de vectores. También se aplica a muchas intervenciones educativas o de promoción de la salud que, si bien se pueden entregar a nivel individual, es probable que se derramen o “contaminen” a otras personas que viven en la misma comunidad.

Segundo, puede ser logísticamente más fácil administrar las intervenciones a grupos, en lugar de hacerlo de manera individual. A veces es administrativamente más simple y/o más aceptable aleatorizar por hogar o aldea, más que por individuo. Además, con la aleatorización individual de medicamentos, por ejemplo, puede existir el riesgo de que las personas compartan medicamentos dentro de los hogares o pueblos.

Tercero, si el propósito de aplicar la intervención es reducir la transmisión de la infección por un parásito, por ejemplo, la unidad de aplicación apropiada sería la 'zona de transmisión', es decir, la zona en la que las personas (y, en su caso, vectores y hospedadores intermedios) puedan estar interactuando y compartiendo una charco de parásitos. Los factores de importancia para definir tales zonas pueden incluir el rango de vuelo de los vectores y los movimientos de personas, vectores y anfitriones intermedios. Para reducir el intercambio ('contaminación') entre las zonas de transmisión, puede ser útil tener zonas de amortiguamiento intervinientes que no estén involucradas en el ensayo. Para muchas enfermedades, sin embargo, el tamaño de las zonas de transmisión puede ser difícil de determinar y puede variar con el tiempo.

Algunas intervenciones pueden aplicarse a individuos, pero con la expectativa de que pueda haber un efecto en la transmisión, mediante su aplicación a una alta proporción de individuos en la comunidad, que vaya más allá del efecto que se lograría directamente dentro de los individuos que recibieron la intervención (para ejemplo, a través de 'inmunización de rebaño'). El alcance de cobertura requerido para producir tales efectos depende de las circunstancias epidemiológicas, la presencia de otras medidas de control y el tipo de intervención que se está introduciendo. Por ejemplo, el uso de una vacuna contra la malaria para reducir la transmisión de la malaria en partes de África donde la enfermedad es 'holoendémica' puede requerir una cobertura tan cercana para completar la cobertura que tal propósito no se consideraría seriamente. Sin embargo, en otras partes de África donde la enfermedad es mucho menos prevalente, lograr una alta cobertura con una vacuna altamente efectiva podría ser suficiente para interrumpir la transmisión.

Para algunos tipos de procedimientos de intervención, cuando el procedimiento en sí proporciona beneficio individual, como la ivermectina en el tratamiento de la oncocercosis, otro tema importante es si la reducción de la transmisión proporciona un beneficio, además de las reducciones individuales de morbilidad y mortalidad. Los diseños de ensayos para demostrar este beneficio adicional probablemente sean complejos.

Una cuarta razón para aplicar intervenciones a un grupo o comunidad como unidad sería para los ensayos que impliquen una intervención de eficacia ya comprobada en individuos, pero para los cuales la entrega pueda realizarse de manera más efectiva sobre una base grupal o comunitaria. El ensayo podría consistir en una comparación de diferentes sistemas de entrega. Generalmente, el resultado final deseado en este tipo de ensayos se basa en criterios de costo-efectividad. Aquí la pregunta sería si es posible lograr una mayor reducción de la enfermedad para un gasto determinado (o alternativamente la misma reducción de la enfermedad por menos gasto) mediante el uso de un sistema de distribución basado en la comunidad que por los métodos habituales de distribución individual. Muchos tipos de sistemas de distribución basados en la comunidad requieren estudios de participación comunitaria. Los principios básicos involucrados en los estudios de participación comunitaria y en los estudios de costo-efectividad se describen en los Capítulos 9 y 19, respectivamente.

Cuando se adopta la aleatorización grupal, se puede mejorar la eficiencia del diseño asegurando que los grupos asignados a los diferentes brazos de intervención sean lo más similares posible con respecto a los factores de riesgo para los resultados de interés, en ausencia de la intervención. Es decir, hay 'equilibrio' entre los riesgos de los resultados de interés entre los brazos de juicio. Cuando hay un gran número de unidades a asignar, la aleatorización misma garantizará la comparabilidad, pero generalmente cuando las comunidades u otros grupos son las unidades a aleatorizar, el número de unidades es relativamente pequeño, y la aleatorización puede dejar diferencias considerables entre los grupos en los diferentes brazos . Se pueden hacer intentos en el análisis para permitir estas diferencias, pero la persuasión de los resultados puede reducirse si las conclusiones dependen de una manipulación estadística extensa de los resultados del ensayo. Un enfoque más eficiente para aumentar la comparabilidad de los grupos en los diferentes brazos es estratificar los grupos en 'bloques' que tienen riesgos similares subyacentes previos a la intervención del resultado de la enfermedad en cuestión y aleatorizar dentro de cada bloque. La estratificación debe ser ya sea en términos de variables que estén fuertemente relacionadas con el riesgo del resultado en estudio o en términos de este riesgo mismo. Por ejemplo, en ensayos de intervenciones contra la malaria en los que se van a aleatorizar aldeas, las aldeas podrían estratificarse de acuerdo con su prevalencia o tasas de incidencia de malaria previas al ensayo, si se dispone de dicha información, y la aleatorización realizada dentro de cada uno de estos estratos. Un tipo extremo de estratificación es cuando cada 'bloque' incluye el mismo número de grupos (por ejemplo, aldeas) que hay brazos del ensayo, teniendo cada aldea dentro de cada 'bloque' tasas de malaria similares. Entonces se asigna aleatoriamente una aldea en cada bloque a cada intervención (véase también el Capítulo 11, Sección 3).

Una alternativa a la estratificación, cuando el número de unidades disponibles para aleatorización simple, o incluso para estratificación, es demasiado pequeño, se conoce como aleatorización 'restringida' o 'restringida'. Supongamos que hay 20 aldeas para ser aleatorizadas. Se evalúan todas las combinaciones posibles de diez versus diez aldeas, y solo se seleccionan aquellas combinaciones con buena comparabilidad basal entre los dos conjuntos de aldeas. A continuación, una de las combinaciones preseleccionadas se elige al azar, y uno de los dos conjuntos de diez pueblos se selecciona aleatoriamente para convertirse en el grupo de intervención (Moulton, 2004). Un ejemplo del uso de este enfoque se da en Sismanidis et al. (2008). Véase también Capítulo 11, Sección 3.3.

A menudo, no se dispondrá de buena información sobre la distribución de las medidas de resultado en la población de prueba. En tales circunstancias, se deben considerar estudios de línea base para obtener la información requerida. A veces, como alternativa, se deben utilizar medidas sustitutas (es decir, medidas que se cree que se correlacionan estrechamente con las medidas de resultado de interés principal). A falta de datos detallados sobre la población, la proximidad geográfica y el nivel socioeconómico pueden ser utilizados como características de estratificación. Así, si se elige una pequeña área geográfica como unidad de aleatorización, el área total de ensayo se dividiría en regiones que contienen un pequeño número de unidades relativamente homogéneas y, dentro de cada región, un número igual de unidades asignadas a cada brazo de tratamiento.

4.3 Diseño de 'Cuña escalonada'

El tema de la ética de la aleatorización se presenta de forma aguda en situaciones en las que estudios previos, quizás utilizando criterios de valoración a corto plazo o una intervención más intensiva de lo que es factible sobre una base poblacional, indican que la intervención es probable que sea beneficiosa. La retención de la intervención a quienes se encuentran en uno de los brazos de tratamiento durante el tiempo que dure el juicio puede entonces argumentarse como inaceptable. Además, algunos individuos u organizaciones tienen una desconfianza inherente, si irracional, de la aleatorización, preocupándose de que sea 'experimentación' (¡que por supuesto que lo es!) o incluso 'tratar a los humanos como animales de laboratorio'. Tales posiciones pueden hacer imposible que se acepte un diseño de ECA sencillo. Un enfoque que se puede adoptar en esta situación es la introducción gradual de la intervención grupo por grupo, hasta que se cubra a toda la población objetivo. Para evitar sesgos, se debe aleatorizar el orden en que se les da la intervención a los grupos y el número de grupos no debe ser demasiado pequeño, al menos seis, preferiblemente muchos más. Este enfoque se utilizó por primera vez en Gambia para evaluar los efectos a largo plazo de la vacunación contra el virus de la hepatitis B (VHB) (The Gambia Hepatitis Study Group, 1987). Un ejemplo reciente de este diseño fue un ensayo realizado en Ghana para evaluar el impacto en la mortalidad infantil del tratamiento de la fiebre usando antipalúdicos, con o sin tratamiento también con antibióticos (Chinbuah et al., 2012). Otros ejemplos se dan en Brown y Lilford (2006).

El diseño del ensayo se ilustra en la Figura 4.1. Este tipo de diseño se ha llamado un diseño de 'cuña' escalonada. El poder de este enfoque, en comparación con una simple asignación de grupos a uno u otros brazos de tratamiento, es del orden del 75— 80%, dependiendo del número de grupos. Las mismas consideraciones se aplican a la estratificación y al bloqueo, como en los diseños de asignación estática.

En el ensayo realizado en Gambia, se introdujo la vacuna contra la hepatitis B en el programa de vacunación infantil de rutina durante un periodo de 4 años. El orden en que los diferentes equipos de vacunación (había 17 en el momento en que se planeó el ensayo) comenzaron a usar la vacuna fue aleatorio. Al cabo de 4 años, había una cohorte de niños que habían recibido la vacuna y una cohorte que no. Estas cohortes están siendo seguidas para comparar las tasas de incidencia de cáncer de hígado y enfermedad hepática crónica. Al término de los 4 años, todos los equipos de vacunación habían comenzado a vacunar a los niños, por lo que se vacunaron cohortes posteriores de niños. Esta introducción gradual de la intervención imitó la forma en que se introducen muchas intervenciones públicas, pero la característica clave del orden aleatorio de la introducción de la intervención a través de los 'clusters' (en este caso, los equipos de vacunación) trajo el beneficio crucial de reducir el potencial para el ensayo que produce resultados sesgados.

Figura 4.1El diseño del ensayo 'escalonado cuña' utilizado para evaluar el impacto de la vacunación contra la hepatitis B en las tasas de cáncer de hígado en Gambia.

4.4 Otros enfoques para la asignación de las intervenciones

La asignación de intervenciones a individuos basada en un esquema aleatorio es el mejor enfoque para excluir rigurosamente los posibles efectos de sesgo de otros factores. Sin embargo, a menudo se utilizan diseños no aleatorios. Por ejemplo, un enfoque común es el diseño 'antes-después' o 'pre—post', en el que se compara la incidencia o prevalencia de la enfermedad en estudio antes y después de que se haya aplicado la intervención, y se intenta atribuir cualquier diferencia al efecto de la intervención. Este enfoque tiene importantes limitaciones ya que puede ser erróneo suponer que, a falta de la intervención, la tasa de enfermedad habría permanecido igual. Muchas enfermedades, y especialmente las de origen parasitario o infeccioso, varían mucho en incidencia y gravedad de año en año y de lugar a lugar, por razones que no se entienden completamente. Ciertamente las variaciones en el clima (por ejemplo, la temperatura y la lluvia) pueden tener efectos profundos. Algunas enfermedades muestran marcadas disminuciones (o aumentos) a lo largo del tiempo en algunas comunidades (por ejemplo, la tuberculosis y la malaria), y en ocasiones éstas no pueden predecirse de antemano, o incluso relacionadas con algún factor específico obvio. Las evaluaciones de “antes y después” de las intervenciones en tales situaciones pueden ser muy engañosas. Además, no es raro que los métodos utilizados para determinar los resultados de los ensayos cambien con el tiempo, ya sea en términos del método real de recolección de datos o de la persona u organización que realiza la recolección de datos cambia, y los dos producen resultados sistemáticamente diferentes.

Otro enfoque comúnmente empleado es aplicar una intervención en una comunidad, y no en otra, y atribuir cualquier diferencia en las tasas de enfermedad entre las dos comunidades como debida a la intervención. Esto también puede ser muy engañoso, ya que puede haber ocurrido un cambio en una comunidad, pero no en la otra, por razones que no tuvieron nada que ver con la intervención. La asignación aleatoria, más que intencional, de la intervención a una de las dos comunidades no hace ninguna diferencia en esto.

La razón más común que se adelanta para utilizar una asignación no aleatoria entre grupos de intervención es por simplicidad de diseño y facilidad administrativa. Enfoques como estos también parecen más fáciles de explicar a los funcionarios y obtener la aceptación pública. La justificación de la aleatorización es difícil de comunicar, incluso a otros científicos, pero los argumentos a favor de la aleatorización, como se describe en la Sección 4.1, son extremadamente fuertes, y el hecho de no aceptar este enfoque ha llevado frecuentemente a estudios de los que se han extraído conclusiones erróneas.

Existen, sin embargo, situaciones en las que la asignación no se puede hacer de manera aleatoria. Hay ocasiones en las que los beneficios de una intervención aparecen tan claros que no se puede contemplar un ensayo debidamente aleatorizado, o cuando la intervención o paquete ya ha sido sometido a ensayos aleatorios y se está escalando en condiciones rutinarias. Entonces, el valor de la intervención debe evaluarse comparando la situación antes y después de su introducción, o mediante el uso de estudios de casos y controles después de que se haya introducido la intervención (Smith, 1987). Si bien los estudios antes vs después sufren las principales limitaciones descritas anteriormente en esta sección, la plausibilidad de las conclusiones del ensayo puede incrementarse tratando de descartar razones alternativas por las que podrían haber ocurrido los cambios (Bonell et al., 2011; Victora et al., 2004). Primero, si es posible, los datos deben ser recolectados en más de una ocasión, tanto antes como después de que se introduzca la intervención (a veces llamado estudio de series temporales). Esto permite verificar que el resultado de los intereses no estaba disminuyendo ya a la misma tasa antes del inicio de la intervención, y que cualquier disminución después de que se introdujo la intervención estuviera presente de manera consistente, en lugar de solo ahí en un momento dado. Segundo, se debe hacer una comparación con las tendencias temporales en las tasas de enfermedad en poblaciones vecinas donde no se haya entregado la intervención o paquete de intervenciones, y/o en el país o región del país en su conjunto. En tercer lugar, la agudeza con que se producen los cambios en las tasas de enfermedad debe ser congruente con lo que podría ser razonable esperar de la intervención y relacionada con la rapidez con la que se introduce la intervención en toda la población. Cuarto, conocer y registrar posibles variables de confusión en los periodos antes y después o en las poblaciones que se comparan en un estudio no aleatorizado también puede ayudar a la interpretación de las diferencias. Por ejemplo, en un estudio en el que un objetivo es reducir la transmisión de la filariasis linfática mediante el tratamiento de la población humana con fármacos antifilariales, se podría realizar el monitoreo de la población de vectores para detectar cambios en densidad e infectividad.

Si bien se reconocen estas excepciones al uso de la aleatorización como base de asignación, dichos estudios no tienen el rigor de un diseño aleatorio, y cualquier conclusión extraída de ellos debe ser vista con cierta cautela. Es razonable pensar en que existe una jerarquía de evidencias a partir de estudios de intervención, con (1) ECA bien diseñados y bien conducidos proporcionando la evidencia más fuerte, seguido de (2) estudios cuasi-experimentales, en los que existe un grupo de comparación contemporáneo similar, pero la recepción de la intervención no se ha asignado aleatoriamente, y luego (3) diseños no experimentales, en los que no existe un grupo de comparación similar, contemporáneo, como los diseños antes-después, series temporales o posteriores descritos anteriormente en esta sección. Los lineamientos formales han sido desarrollados por el grupo de trabajo GRADE (Guyatt et al., 2008) (< http://www.gradeworkinggroup.org >) para clasificar la calidad de la evidencia sobre el efecto de una intervención, con base en diferentes tipos de estudio, que van desde los ECA, los cuales se juzgan que proporcionan la mayor calidad de evidencia (si se realiza adecuadamente), a través de otros tipos de estudio, proporcionando evidencia de menor calidad, incluyendo estudios observacionales. La OMS ya ha adoptado estos lineamientos e intenta acometer una calificación formal de la calidad de la evidencia, con respecto a las recomendaciones de política que hacen respecto a intervenciones específicas. El foco principal de este libro está en los ECA.