5.3: Tamaño para dar una precisión adecuada

En esta sección se describe cómo se determina el tamaño del ensayo si el objetivo es obtener una estimación del resultado de una intervención con un nivel específico de precisión. El caso más simple a considerar es donde solo se van a comparar dos grupos de aproximadamente el mismo tamaño (por ejemplo, el resultado de una intervención comparado con el de un grupo control, o la comparación de resultados de dos intervenciones). Los diseños más complejos se discuten en la Sección 5. La metodología varía según el tipo de medida de resultado; la comparación de proporciones, tasas de incidencia y medias se consideran en las Secciones 3.1 a 3.3.

3.1 Comparación de proporciones

En esta sección se consideran resultados que son variables binarias (sí o no). Esto incluye la incidencia o riesgo acumulativo, por ejemplo, la proporción de niños que experimentan al menos un episodio de malaria clínica durante el periodo de seguimiento. También incluye el examen de la prevalencia de alguna característica, por ejemplo, la presencia de un bazo palpable en una encuesta realizada al final del ensayo.

Supongamos que las verdaderas proporciones en los grupos 1\(p_1\) y 2 son y\(p_2\), respectivamente, dando una relación de riesgo (riesgo relativo) de\(R=p_1/p_2\) El IC aproximado del 95% para R se extiende desde\(R/f\) hasta Rf donde, en este caso, el factor f viene dado por:

\[f = \text{exp} \{1.96√[(1−p_1)/(np_1)+(1−p_2)/(np_2)] \}\]

donde n es el número de hijos en cada grupo, y f se llama comúnmente el factor de error.Se elige el valor requerido de f, y se hacen estimaciones aproximadas de los valores de\(p_2\) y R para habilitar el número requerido en cada grupo n que se calculará como:

\[n=(1.96/\log _ef)^2+{[(R+1)/(Rp_2)]−2}\]

donde\(\log _e f\) está el logaritmo natural de f.

Por ejemplo, en el ensayo de mosquito-net, uno de los resultados de interés es la prevalencia de esplenomegalia (la proporción de niños con bazos agrandados) al final del ensayo. Datos previos del área de ensayo sugieren que, en el grupo control, se esperaría una prevalencia de aproximadamente 40%. Supongamos que se espera que la intervención reduzca aproximadamente a la mitad la prevalencia, por lo que\(R=0.5\) y se desea una estimación de R dentro de aproximadamente\(±0.15\) Esto sugiere establecer f a aproximadamente 1.3 (porque entonces el límite superior de confianza del 95% en R es el\(Rf=0.5×1.3=0.65\) cual es 0.15 por encima \(R(=0.5))\), y\(n=(1.96/\log _e1.3)2\{[1.5/(0.5×0.4)]−2\}=307\) así que en cada grupo habría que estudiar alrededor de 300 niños.

3.2 Comparación de tasas de incidencia

Supongamos que se requiere una comparación de dos grupos, con respecto a la tasa de ocurrencia de algún evento definido durante el periodo de prueba. Supongamos que las verdaderas tasas de incidencia son\(r_1\) y\(r_2\) en los grupos 1 y 2, respectivamente, donde cada tasa representa el número de eventos por persona-año de observación. La razón de tasas R (a veces llamada incorrectamente el riesgo relativo, en lugar de la tasa relativa) de la tasa de incidencia en el grupo 1, en comparación con la tasa de incidencia en el grupo 2, viene dada por\(R=r_1/r_2\) (ver Capítulo 21, Sección 5 para métodos de análisis para la comparación de tasas). Si el tiempo total de seguimiento para los de cada grupo es y años (por ejemplo, y personas son seguidas cada una por 1 año, o\(y/2\) cada una es seguida por 2 años), se dice que cada grupo experimenta y persona-años de observación. Los números esperados de eventos en los dos grupos serán\(e_1=yr_1\) y\(e_2=yr_2\) respectivamente. Cuando se analizan los resultados, se espera que el IC aproximado del 95% para R se extienda de\(R/f\) a Rf donde:

\[f=\text{exp}\{1.96√[(1/e_1)+(1/e_2)]\}.\]

Para decidir el tamaño necesario del ensayo, haga una estimación aproximada del valor probable de R, seleccione la precisión que se requiere especificando un valor para f, el factor de error, y calcule:

\[e_2=(1.96/\log _ef)^2[(R+1)/R].\]

Luego se fija el tamaño del ensayo para que el número esperado de eventos en el grupo 2 durante el periodo de prueba sea igual al valor calculado\(e_2\) El número esperado de eventos en el grupo 1 será\(Re_2\)

Cabe señalar que estos métodos sólo son apropiados en la situación en la que cada individuo puede experimentar un solo evento durante el periodo de prueba o donde el número de individuos que experimentan múltiples eventos es muy pequeño. Si la mayoría de los individuos experimentan al menos un evento y muchos experimentan dos o más, es preferible definir un resultado cuantitativo para cada individuo, que represente el número de eventos experimentados durante el periodo de prueba, y utilizar los métodos descritos en la Sección 3.3.

Ejemplo: en el ensayo con mosquito-net, supongamos que los grupos de prueba están constituidos por niños de 0 a 4 años de edad y que la tasa de mortalidad asociada a malaria en el área de ensayo para ese grupo de edad se estima en aproximadamente 10 por 1000 niños-años. Si el grupo 1 es el grupo de intervención (mosquiteros tratados) y el grupo 2 es el grupo control (sin protección), R representa la relación de las tasas de mortalidad de intervención y control. Supongamos que se espera que R sea de aproximadamente 0.4, lo que corresponde a una reducción en la tasa de mortalidad de 60%. Supongamos también que f se selecciona para ser igual a 1.25, de manera que se espera que el IC 95% para R se extienda de\((0.4/1.25=0.32)\) a\((0.4×1.25=0.50)\) En otras palabras, se desea estimar la eficacia protectora dentro de aproximadamente 10% del valor verdadero (es decir, 50— 70% alrededor de la eficacia estimada de 60%). Entonces:

\[e_2=[1.96/\log _e(1.25)]^2(1.4/0.4)=270.\]

Para esperar 270 muertes en el grupo control, sería necesario observar un estimado de 27 000 niños-años\([=270/(10/1000)]\). Esto podría lograrse siguiendo a 54 000 niños durante 6 meses, o 27 000 niños por 1 año, o 13 500 por 2 años, y así sucesivamente, asumiendo una tasa de mortalidad esperada de diez por 1000 niños-años en cada uno de estos escenarios. La magnitud del tamaño de prueba requerido (27 000 niños-años de observación en cada grupo) ilustra que, cuando se estudian eventos raros, se necesitan muestras muy grandes para obtener una estimación precisa del impacto de una intervención.

3.3 Comparación de medias

Los resultados cuantitativos pueden analizarse comparando las medias de la variable relevante en los grupos de intervención y control. Esta podría ser la media de los valores registrados en una encuesta transversal, por ejemplo, el peso medio de los niños en el ensayo al final del ensayo. Alternativamente, podría ser la media de los cambios registrados entre las encuestas basales y de seguimiento, por ejemplo, el cambio medio en el peso (o velocidad del peso, es decir, el cambio en el peso dividido por el tiempo entre las dos mediciones) entre los niños en el ensayo.

Supongamos que las verdaderas medias en los grupos 1\(μ_1\) y 2 son y\(μ_2\) .Estas generalmente se compararían en términos de la diferencia en las medias,\(D=μ_1−μ_2.\) El IC 95% para D viene dado por\(D±f\), donde:

\[f=1.96√[(σ^2_1+σ^2_2/n)]\]

donde\(σ_1\) y\(σ_2\) son las desviaciones estándar de la variable de resultado en los dos grupos.

Se elige un valor aceptable de f; se\(σ_2\) seleccionan los valores de\(σ_1\) y, y el número requerido en cada grupo se calcula como:

\[n=(1.96/f)^2(σ^2_1+σ_2^2).\]

A menudo se dispone de una estimación de la desviación estándar de la variable de resultado en otros estudios. Por lo general, es razonable suponer que la desviación estándar será más o menos similar en los dos grupos de ensayo. Si no hay otra estimación disponible, se puede obtener una aproximación aproximada tomando una cuarta parte del rango probable de la variable.

Ejemplo: En el ensayo de mosquito-net, otro resultado de interés es el PCV, o hematócrito, medido en muestras de sangre tomadas de los niños al final del ensayo. A partir de datos previos, se espera que la media de PCV en el grupo control sea de aproximadamente 33.0, con una desviación estándar de aproximadamente 5.0 (el rango normal es aproximadamente\(33±10\), y se ha asumido que el rango normal cubre cuatro desviaciones estándar (i.e.\(±2\)). Se espera un incremento en la media de PCV en el grupo de intervención de entre 2.0 y 3.0, y se requiere estimar la diferencia D entre los dos grupos a dentro de aproximadamente 0.5, de manera que\(f=0.5\). Suponiendo que la desviación estándar es de aproximadamente 5.0 en ambos grupos:

\[n=(1.96/0.5)^2(5.0^2+5.0^2)=768.\]