5.4: Tamaño para dar potencia adecuada

El enfoque alternativo para establecer el tamaño del ensayo se basa en seleccionar el tamaño de prueba para lograr una potencia especificada. Para ello, se deberá precisar lo siguiente:

1. ¿Qué tamaño de diferencia, D, entre los dos grupos sería de importancia clínica o de salud pública? Se elegirá el tamaño del ensayo para que tenga una buena probabilidad de detectar este tamaño de verdadera diferencia, es decir, habría una buena probabilidad de obtener un resultado estadísticamente significativo, concluyendo así que existe una diferencia real entre los dos brazos de prueba. D es la verdadera diferencia entre los dos grupos, no la diferencia estimada medida en el ensayo. Las diferencias muy pequeñas generalmente no tienen importancia para la salud pública, y no sería preocupante que no fueran detectadas en el ensayo. El principio general, en la mayoría de los casos, es elegir D como la diferencia mínima que sería de relevancia para la salud pública y por lo tanto sería importante detectar en un ensayo. Obsérvese que 'detectar' D significa que se obtiene una diferencia significativa, lo que indica que existe alguna diferencia entre los dos grupos. Esto no quiere decir que la diferencia se estime con precisión. Para asegurar que se obtenga una estimación precisa, se debe utilizar el enfoque de la Sección 3.
2. Habiendo especificado D, los investigadores deben decidir qué tan seguros desean tener de obtener un resultado significativo si esta fuera la verdadera diferencia entre los grupos. En otras palabras, se establece la potencia para este valor de D. Tenga en cuenta que, si la verdadera diferencia entre los grupos es realmente mayor que D, la potencia de la prueba será mayor que el valor establecido. La potencia requerida se especifica en los cálculos eligiendo el valor correspondiente de z2, z2, como se muestra en la Tabla 5.1. Los valores comúnmente elegidos para la potencia son 80%, 90% y 95%, siendo los valores correspondientes de z2z2 0.84, 1.28 y 1.64. Generalmente se consideraría insatisfactorio proceder con un juicio con una potencia inferior al 70% para el resultado primario, pues eso significa que uno tendría más del 30% de probabilidad de 'faltar' una verdadera diferencia de D.
3. También se debe especificar el nivel de significancia para la comparación de los dos grupos en estudio. Esto se ingresa en los cálculos en términos del parámetroZ1Z1La elección más común para el valor p requerido es 0.05, correspondiente a az1z1de 1.96. Los valores alternativos podrían ser 0.01 o 0.001, correspondiendo valores toz1z1de 2.58 o 3.29, respectivamente. Se supone a lo largo de este capítulo que se van a utilizar pruebas de significación bilateral (ver Capítulo 21, Sección 2.3). Se asume un nivel de significancia de 0.05 en los ejemplos numéricos, a menos que se indique lo contrario.
4. Además, se debe precisar cierta información adicional, la cual varía según el tipo de medida que se esté examinando. Esto puede ser una estimación aproximada de las tasas o proporciones que se esperan, o una estimación de la desviación estándar para una variable cuantitativa. Tenga en cuenta que, si estas cantidades se conocieran exactamente, ¡no se necesitaría ninguna prueba! Sólo se requieren estimaciones aproximadas.

Una vez especificados estos valores, se pueden utilizar las fórmulas o tablas dadas en las Secciones 4.1 a 4.3 para calcular el tamaño de prueba requerido.

A menudo es útil, sin embargo, proceder en la dirección opuesta, es decir, explorar la potencia que se lograría para un rango de posibles tamaños de prueba y para un rango de valores posibles de la verdadera diferencia D. Esto permite la construcción de curvas de potencia, como se ilustra en la Figura 5.1. Las fórmulas para este enfoque también se dan en las Secciones 4.1 a 4.3.

Tabla 5.1 Relación entre\(z_2\) y% de potencia (los números en el cuerpo de la tabla muestran la potencia correspondiente a cada valor de\(z_2\)

Primer decimal de\(z_2\)
\(z_2\)	0.0	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	0.6	0.7	0.8	0.9
−3.0	0.1	0.1	0.1	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
−2.0	2.3	1.8	1.4	1.1	0.8	0.6	0.5	0.3	0.3	0.2
−1.0	15.9	13.6	11.5	9.7	8.1	6.7	5.5	4.5	3.6	2.9
−0.0	50.0	46.0	42.1	38.2	34.5	30.9	27.4	24.2	21.2	18.4
+0.0	50.0	54.0	57.9	61.8	65.5	69.1	72.6	75.8	78.8	81.6
+1.0	84.1	86.4	88.5	90.3	91.9	93.3	94.5	95.5	96.4	97.1
+2.0	97.7	98.2	98.6	98.9	99.2	99.4	99.5	99.7	99.7	99.8
+3.0	99.9	99.9	99.9	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

Nota: por ejemplo,\(z_2=−0.7\) corresponde a una potencia de 24.2%.

4.1 Comparación de proporciones

El tamaño del ensayo requerido en cada grupo para detectar una diferencia especificada\(D=p_1−p_2\), con la potencia especificada por z2z2y el nivel de significancia especificado por\(z_1\), viene dado por:

\[n=[(z_1+z_2)^22p(1−p)]/(p_1−p_2)^2\]

donde p es el promedio de\(p_1\)\(p_2\) y..Para 90% de potencia y significancia en\(p<0.05,\) esto simplifica a:

\[n=[21p(1−p)]/(p_1−p_2)^2.\]

El Cuadro 5.2 muestra el tamaño de prueba requerido para un rango de valores de p1p1 y p2p2para 80%, 90% o 95% de potencia.

Para calcular la potencia de un ensayo de tamaño especificado, calcule de la siguiente manera, y refiera el valor de\(z_2\) al Cuadro 5.1.

\[z2=(√ \{n/[2p(1−p)]\})(|p_1−p_2|)−z1.\]

Ejemplo: supongamos que la tasa de bazo en el grupo control del ensayo mosquito-net es de alrededor del 40%. Tener un poder muy alto (digamos 95%) de detectar un efecto significativo si la intervención reduce la tasa de bazo a 30% (de manera que\(p=0.35\) el número de niños requeridos en cada grupo viene dado por:

\[n=[(1.96+1.64)^2(2×0.35×0.65)]/(0.3−0.4)^2=590.\]

Si la verdadera razón de riesgo es R y deseamos potenciar el ensayo, de tal manera que el límite de confianza inferior sobre la relación de riesgo sea mayor o igual a RLRL donde RLlis sea la menor eficacia aceptable (digamos, para implementar o no la intervención en un sistema de salud pública, es decir, necesitamos ser asegurarse de que la eficacia es al menos\(R_L\)), el tamaño de muestra requerido es:

\[n=(z_1+z_2)^2[(1−p_1)/(p_1)+(1−p_2)/(p_1)]/[\log_e(R/R_L)]^2.\]

Cuadro 5.2 Requisitos del tamaño de la muestra para la comparación de proporciones

Puntal más pequeño. \(p_1\)	Diferencia\(D=p_2−p_1\)
	0.05	0.10	0.15	0.20	0.25	0.30	0.35	0.40	0.45	0.50	0.55	0.60
0.05	435	141	76	50	36	28	22	18	15	13	11	10
	583	189	102	67	48	37	30	25	21	18	15	13
	719	233	126	83	60	46	37	30	26	22	19	16
0.10	686	200	101	63	44	33	26	21	17	14	12	10
	919	268	135	84	59	44	34	28	23	19	16	14
	1134	330	166	104	72	54	42	34	28	24	20	17
0.15	906	251	122	74	50	37	28	22	18	15	13	10
	1212	336	163	98	67	49	38	30	24	20	17	14
	1497	415	201	122	83	60	46	37	30	25	21	18
0.20	1094	294	139	82	55	40	30	24	19	16	13	11
	1464	394	186	110	74	53	40	31	25	21	17	15
	1808	486	230	136	91	66	50	39	31	26	21	18
0.25	1250	329	153	89	59	42	31	24	19	16	13	11
	1674	441	205	119	79	56	42	32	26	21	17	14
	2067	544	253	147	97	69	52	40	32	26	21	18
0.30	1376	357	163	94	61	43	32	24	19	16	13	10
	1842	478	219	126	82	58	43	33	26	21	17	14
	2274	590	270	156	101	71	53	40	32	26	21	17
0.35	1470	376	170	97	63	44	32	24	19	15	12	10
	1968	504	228	130	84	58	43	32	25	20	16	13
	2430	622	282	160	103	72	53	40	31	25	20	16
0.40	1533	388	174	98	63	43	31	24	18	14	11
	2052	520	233	131	84	58	42	31	24	19	15
	2534	642	287	162	103	71	52	39	30	24	19
0.45	1564	392	174	97	61	42	30	22	17	13
	2094	525	233	130	82	56	40	30	23	18
	2586	648	287	160	101	69	50	37	28	22
0.50	1564	388	170	94	59	40	28	21	15
	2094	520	228	126	79	53	38	28	21
	2586	642	282	156	97	66	46	34	26
0.55	1533	376	163	89	55	37	26	18
	2052	504	219	119	74	49	34	25
	2534	622	270	147	91	60	42	30
0.60	1470	357	153	82	50	33	22
	1968	478	205	110	67	44	30
	2430	590	253	136	83	54	37
0.65	1376	329	139	73	44	28
	1842	441	186	98	59	37
	2274	544	230	121	72	46
0.70	1250	294	122	63	36
	1674	394	163	84	48
	2067	486	201	104	60
0.75	1094	251	101	50
	1464	336	135	67
	1808	415	166	83
0.80	906	200	76
	1212	268	102
	1497	330	126
0.85	686	141
	919	189
	1134	233
0.90	435
	583
	719

En el cuerpo de la tabla se muestran los tamaños de muestra requeridos en cada grupo para dar la potencia especificada. * *Figura superior: potencia, 80%; figura media: potencia, 90%; figura inferior: potencia, 95%. Mediante una prueba de significancia de dos caras conP<0.05.p<0.05.Se supone que los dos grupos son de igual tamaño.

4.2 Comparación de tasas de incidencia

Para una diferencia\(D=r_1−r_2\) y valores específicos de\(z_1\) y\(z_2\) que representan el nivel de significancia y potencia requeridos, el número requerido de persona-años en cada grupo viene dado por:

\[y=[(z_1+z_2)^2(r_1+r_2)]/(r_1−r_2)^2\]

donde\(r_1\) y\(r_2\) son las tarifas esperadas por persona-año en los dos grupos.Por lo tanto, se requiere una estimación aproximada del promedio de las dos tarifas, es decir,\([(r_1+r_2)/2]\) Para 90% de potencia y significancia a p<0.05p<0.05, esta fórmula simplifica a:

\[y=[10.5(r_1+r_2)]/(r_1−r_2)^2.\]

Una fórmula alternativa, pero equivalente, da el número de eventos requeridos en el grupo 2, el grupo de control, en términos de la relación de velocidad R, para lo cual se requiere la potencia especificada:

\[e_2=[(z_1+z_2)^2(1+R)]/(1−R)^2.\]

Esta fórmula se utilizó para construir el Cuadro 5.3, que muestra el número de eventos necesarios en el grupo 2 para detectar una relación de velocidad de R con 80%, 90% o 95% de potencia. El número total de eventos necesarios en ambos grupos se puede calcular como\(e_2(1+R)\).

Dado que esto puede calcularse sin especificar las tasas asumidas en los dos grupos de ensayo, esto proporciona un enfoque particularmente útil cuando las tasas son inciertas. Así, en un juicio impulsado por un punto final, podemos especificar el número de eventos que se deben observar para alcanzar la potencia requerida, después de lo cual se puede dar por terminado el reclutamiento o seguimiento.

Para calcular la potencia para un tamaño de prueba dado, calcule:

\[z_2=\{√[n/(r_1+r_2)]\}(|r_1−r_2|)−z_1\]

donde |r1−r2||r1−r2|es el valor absoluto de la diferencia entre las dos tasas.

Refiérase el valor resultante de\(z_2\) al Cuadro 5.1 para determinar la potencia del ensayo.

Ejemplo: Supongamos, en el ensayo mosquito-net, que la tasa de mortalidad por malaria en el grupo de control es de 10/1000 niños-años, por lo que se desea un\(r_2=0.010.\) ochenta por ciento de poder para detectar un efecto significativo si la tasa real en niños con mosquiteros se reduce en 70% a\(r_1=0.003.\) El número de niños-años de la observación requerida en cada grupo viene dada por:

\[y=[(1.96+0.84)^2(0.003+0.010)]/(−0.007)^2=2080.\]

Las curvas de potencia mostradas en la Figura 5.1 se construyeron utilizando la misma suposición respecto a la tasa de mortalidad en los controles. Por ejemplo, con\(y=2000\) y una razón de tasa de\(R=0.7\) (correspondiente a una tasa de mortalidad de 7 por 1000 niños-años en el grupo de intervención), dando una potencia de 18% (Cuadro 5.1):

\[z_2=\{√[2000/(0.007+0.010)]\}(|0.007−0.010|)−1.96=−0.93.\]

Estas fórmulas se utilizan para asegurar que existe una alta probabilidad de rechazar la hipótesis nula si el efecto verdadero es del tamaño asumido. Sin embargo, esto todavía puede significar que el límite de confianza inferior para el tamaño del efecto es cercano al nulo, y esto puede proporcionar evidencia insuficiente para recomendar la adopción generalizada de la intervención. Se necesitará un tamaño de muestra mayor para asegurar que el límite de confianza inferior exceda un valor dado.Supongamos que el valor supuesto de la relación de tasa es R y que deseamos potenciar el ensayo para que haya una alta probabilidad de que el CI excluya un valor RLRL correspondiente al límite inferior de eficacia deseado. Entonces el tamaño de muestra requerido viene dado por la fórmula:

\[y=(z_1+z_2)^2(1/r_1+1/r_2)/[\log_e(R/R_L)]^2.\]

Ejemplo: En el ensayo mosquito-net, se encontró que se requirieron 2080 niños-años en cada grupo de ensayo para rechazar la hipótesis nula con 80% de potencia si la relación de tasa real R era 0.3, correspondiente a una eficacia de 70%. Ahora supongamos que deseamos asegurar que existe un 80% de probabilidad de que el IC 95% inferior para la eficacia supere el 30%, correspondiente a\(R_L=0.7.\) Aplicando la fórmula, obtenemos lo siguiente, demostrando el incremento sustancial en el tamaño de la muestra que esto requeriría:

\[y=(1.96+0.84)^2(1/0.010+1/0.003)/[\log_e(0.3/0.7)]^2=4732.\]

Cuadro 5.3 Requisitos del tamaño de la muestra para la comparación de tasas

Tasa relativa R *	Eventos esperados en el grupo 2 para dar+
	80% de potencia	90% de potencia	95% de potencia
0.1	10.6	14.3	17.6
0.2	14.7	19.7	24.3
0.3	20.8	27.9	34.4
0.4	30.5	40.8	50.4
0.5	47.0	63.0	77.8
0.6	78.4	105.0	129.6
0.7	148.1	198.3	244.8
0.8	352.8	472.4	583.2
0.9	1489.6	1994.5	2462.4
1.1	1646.4	2204.5	2721.6
1.2	431.2	577.4	712.8
1.4	117.6	157.5	194.4
1.6	56.6	75.8	93.6
1.8	34.3	45.9	56.7
2.0	23.5	31.5	38.9
2.5	12.2	16.3	20.2
3.0	7.8	10.5	13.0
5.0	2.9	3.9	4.9
10.0	1.1	1.4	1.8

Los números en el cuerpo de la tabla son esperados número de eventos requeridos en el grupo 2 para dar potencia especificada si la tasa relativa en el grupo 1 es R.

* R, relación de tasa de incidencia en el grupo 1 a tasa de incidencia en el grupo 2.

+ Usando una prueba de significancia de dos caras con\(p<0.05\) .Se supone que los dos grupos son de igual tamaño.

4.3 Comparación de medias

El tamaño del ensayo requerido en cada grupo para detectar una diferencia especificada\(D=μ_1−μ_2,\) con la potencia especificada por\(z_2\) y el nivel de significancia especificado por\(z_1,\) viene dado por:

\[n=[(z_1+z_2)^2(σ_1^2+σ_2^2)]/(μ_1−μ_2)^2\]

donde\(σ_1\) y\(σ_2\) son las desviaciones estándar de la variable de resultado en los grupos 1 y 2, respectivamente.Para 90% de potencia y significancia en\(p<0.05\), esto simplifica a:

\[n=10.5(σ_1^2+σ_2^2)/(μ_1−μ_2)^2.\]

Para calcular la potencia de un ensayo de tamaño especificado, calcule lo siguiente, y refiera el valor de\(z_2\) al Cuadro 5.1:

\[z_2=\{√[n/(σ^2_1+σ_2^2)]\}(|μ_1−μ_2|)−z_1.\]

Las estimaciones de σ1σ1y σ2σ2pueden obtenerse de estudios previos o de un estudio piloto. Si no se pueden determinar los valores apropiados, una alternativa es dicotomizar la variable de resultado continuo y utilizar las fórmulas de tamaño muestral para la comparación de proporciones dadas en la Sección 4.1. Esto dará una estimación conservadora del tamaño de la muestra, ya que ignora parte de la información, pero asegurará un tamaño de muestra adecuado ante la incertidumbre respecto a las desviaciones estándar.

Ejemplo: En el ensayo con mosquito-net, se espera que la media de PCV en el grupo control al final del ensayo sea de 33.0, con una desviación estándar de 5.0. Para tener 90% de poder de detección de un efecto significativo si la intervención aumenta la media de PCV en 1.5, el número de niños requeridos en cada grupo viene dado por:

\[n = \left[ ( 1.96 + 1.28 ) ^ { 2 } \left( 5.0 ^ { 2 } + 5.0 ^ { 2 } \right) \right] / ( 1.5 ) ^ { 2 } = 233\]

Supongamos que resulta que solo 150 niños están disponibles para estudiar en cada grupo. El poder en estas circunstancias viene dado por lo siguiente, correspondiente a una potencia de alrededor del 74%:

\[z_2=\{√[150/(5.02+5.02)]\}(|1.5|)−1.96=0.64.\]

En el Cuadro 5.4 se presenta un resumen de las diversas fórmulas que se han dado para calcular los requisitos de tamaño de ensayo para la comparación de dos grupos de igual tamaño.

Cuadro 5.4 Resumen de fórmulas para calcular requisitos de tamaño de ensayo para la comparación de dos grupos de igual tamaño

Tipo de resultado	Fórmula	Notación	Sección en texto
R: Elegir el tamaño de prueba para lograr una precisión adecuada
Proporciones:	\(n = \left( 1.96 / \log _ { e } f \right) ^ { 2 } \left\{ \left[ ( R + 1 ) / \left( R p _ { 2 } \right) \right] - 2 \right\}\)	n = número en cada grupo R = prop. en el grupo 1/prop. en el grupo 2Da IC 95% de R/f a Rf	3.1
Tarifas:	\(e _ { 2 } = \left( 1.96 / \log _ { \mathrm { e } } f \right) ^ { 2 } [ ( R + 1 ) / R ]\)	\(e^2\)= eventos esperados en el grupo 2 R = tasa en el grupo 1/tasa en el grupo 2 Da 95% CI de R/f a Rf	3.2
Significa:	\(n = ( 1.96 / f ) ^ { 2 } \left( \sigma _ { 1 } ^ { 2 } + \sigma _ { 2 } ^ { 2 } \right)\)	n = número en cada grupo \(σ_i=SD\)en el grupo i D = media en el grupo 1 − media en el grupo 2 Da IC 95% de\(D±f\)	3.3
B: Elegir el tamaño de prueba para lograr la potencia adecuada
Proporciones:	\(n = \left[ \left( z _ { 1 } + z _ { 2 } \right) ^ { 2 } 2 p ( 1 - p ) \right] / \left( p _ { 1 } - p _ { 2 } \right) ^ { 2 }\)	n = número en cada grupo \(p^i\)= proporción. en el grupo i p = promedio de p1p1y p2p2	4.1
Tarifas:	\(y = \left[ \left( z _ { 1 } + z _ { 2 } \right) ^ { 2 } \left( r _ { 1 } + r _ { 2 } \right) \right] / \left( r _ { 1 } - r _ { 2 } \right) ^ { 2 }\)	y = persona-años en cada grupo \(r^i\)= tasa en el grupo i	4.2
Significa:	\(n = \left[ \left( z _ { 1 } + z _ { 2 } \right) ^ { 2 } \left( \sigma _ { 1 } ^ { 2 } + \sigma _ { 2 } ^ { 2 } \right) \right] / \left( \mu _ { 1 } - \mu _ { 2 } \right) ^ { 2 }\)	n = número en cada grupo \(σ_i=SD\)en el grupo i \(μ_i\)=media en el grupo i	4.3

\(z_1=1.96\)para la significación en\(p<0.05\)

Potencia 80%, 90%, 95%

\(z_2=0.84, 1.28, 1.64\)