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Estrictamente definido, el mecanismo de reparación más simple no utiliza una enzima. La desalquilación o eliminación de grupos alquilo (como —CH 3 o —C2H 5) implica solo la transferencia de un grupo alquilo de una O6-metilguanina u O6-etilguanina a O6-alquilguanil-ADN alquiltransferasa. A pesar del nombre, la alquiltransferasa no es realmente una enzima, ya que está permanentemente alterada e inactivada por la reacción y por lo tanto no se ajusta a la definición de catalizador. Tenga en cuenta que esto no remedia la alquilación en N7 u otros sitios, solo los ligados a O6.

El siguiente mecanismo de reparación más simple es el desacoplamiento de los dímeros de ciclobutilo de pirimidina. Esto se puede lograr a través de la actividad de las ADN fotoliasas, también conocidas como enzimas fotoreactivadoras. Estos se denominan no solo porque la formación de los dímeros de ciclobutilo de pirimidina generalmente se debe a la exposición a la luz UV, sino porque las propias enzimas reparadoras requieren exposición a la luz (300-500 nm, cerca de UV a azul visible) para catalizar la reacción de ruptura del dímero.

Más específicamente, las ADN fotóliasas (una proteína de ~60 kD), están asociadas de manera no covalente con un cromóforo (N 5, N 10 -metileniltetrahidrofolato o 5-desazaflavina) y un FADH-. La fotoliasa se une al dímero de ciclobutilo de pirimidina de ADN monocatenario o bicatenario de una manera independiente de la luz e independiente de la secuencia. Sin embargo, no cataliza ningún cambio en el enlace hasta que la luz es absorbida por el cromóforo, que luego transfiere la energía a FADH—, provocando que se expulse y electrone al dímero, separándolo así.

Si bien la desalquilación y la lisis de dímeros son procesos relativamente simples que hacen solo un cambio sutil en el ADN, los mecanismos de reparación por escisión son más complicados y requieren múltiples etapas enzimáticas para completarse. Cuando una lesión pequeña (no estéricamente voluminosa) se limita a una sola base, ya sea que falte en la depuración o se forme incorrectamente por desaminación o incorporación errónea, se activa el proceso conocido como reparación por escisión de base (BER). Como se ilustra en la Figura$$\PageIndex{20}$$, si se reconoce una base no convencional, entonces se elimina mediante una ADN glicosilasa apropiada. En la actualidad (Genbank search, julio de 2009), existen al menos 8 genes específicos que codifican ADN glicosilasas humanas, aunque tres codifican glicosilasas que reconocen uracilo en diversas situaciones. Una vez que la base ha sido eliminada por la glicosilasa, se recluta una endonucleasa para romper los enlaces fosfodiéster que mantener la fosfodesoxirribosa ahora vacía. El hueco resultante en el ADN es rellenado por una ADN polimerasa y finalmente la cadena es reconectada por ADN ligasa.

En el caso de lesiones voluminosas que alteran significativamente la presentación física del ADN a las polimerasas y otras enzimas que procesan el ADN, se involucra un tipo diferente de proceso de reparación. La reparación de escisión de nucleótidos (NER), quizás mejor llamada reparación de escisión de poli nucleótidos, implica la eliminación de la lesión así como algunos de los nucleótidos en las inmediaciones. Hay dos iniciadores principales de la NER: o bien una porción no transcripcionalmente activa del ADN es escaneada por XPC (Figura$$\PageIndex{21}$$ A), que reconoce una lesión voluminosa y recluta el complejo reparador, o cuando se transcribe un gen, la ARN polimerasa corre hacia una lesión, y luego recluta el complejo de reparación vía CSA y CSB (Figura$$\PageIndex{21}$$ F y G). Si la detección es a través de XPC, uno de los factores de reparación temprana reclutados en el sitio es el Factor de Transcripción IIH/XPB/XPD, que es una helicasa de ADN (Figura$$\PageIndex{21}$$ B). Este tipo de detección genómica global es ineficiente y relativamente lenta, pero proporciona un nivel basal de comprobación de errores para todo el ADN. En el caso de que el ADN se transcriba, el complejo de la ARN polimerasa ya incluye TFIIH, del que forman parte XPB y XPD. Esta detección dirigida transcripcionalmente es más eficiente y se dirige a aquellas partes del ADN de mayor uso en una célula dada. En el siguiente paso (Figura$$\PageIndex{21}$$ C), XPG, asociado a BRCA1/2, y XPF, asociado a ERCC1, extirpan una porción de la hebra afectada, incluyendo pero no limitándose a la lesión misma. La ADN polimerasa δ o ε puede entonces agregar en el 3'OH libre a ll en el hueco basado en la secuencia de cadena complementaria (Figura$$\PageIndex{21}$$ D). Finalmente, la reparación se conecta en su extremo 3' al resto de la cadena por ADN ligasa (Figura$$\PageIndex{21}$$ E).

El “XP” en XPC, XPB, XPD y los demás en la Figura$$\PageIndex{21}$$ se refiere a la xerodermia pigmentosa, otra enfermedad autosómica recesiva, de la cual la característica principal es la formación de carcinomas cutáneos a una edad temprana. Debido a que la NER es una forma importante de reparación de dímeros de pirimidina (además de las fotóliasas), su alteración por mutaciones en uno o más de los genes XP conduce a una sensibilidad extrema a las lesiones inducidas por UV. Los individuos afectados deben minimizar la exposición al sol. El nombre de la enfermedad proviene de las características lesiones pigmentadas (queratosis) que a menudo se forman en la piel cuando se exponen al sol.

CSA y CSB reciben el nombre del síndrome de Cockayne, un trastorno de envejecimiento autosómico recesivo. Las mutaciones en cualquiera de los genes pueden causar el trastorno, el cual se caracteriza por envejecimiento prematuro, retraso en el crecimiento, fotosensibilidad y defectos del desarrollo del sistema nervioso. Presumiblemente, noquear la capacidad de reparación del ADN de CSA o CSB conduce a una acumulación rápida de daño, incapacidad para transcribir genes necesarios y, finalmente, muerte celular.

Otro sistema de reparación de ADN procariota es la respuesta SOS. Como se representa en la Figura$$\PageIndex{23}$$ a continuación, si no hay daño, RecA es inactiva, por lo que la proteína LexA puede reprimir la producción de más proteínas reparadoras SOS. Sin embargo, si hay daño, las proteínas RecA se unen al ADN monocatenario y se activan. A su vez, escinden el represor LexA permitiendo la producción a partir de una serie de genes de reparación del ADN.