12.5: ARN largos no codificantes en la regulación epigenética
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Examinemos la piel humana como un ejemplo de ARN largos no codificantes que se utilizan en la regulación epigenética. La piel humana es enorme, de hecho es el órgano más grande en peso del cuerpo. Es intrincado, con características especializadas, y se está regenerando constantemente para reemplazar las viejas células muertas por otras nuevas. La piel debe ser controlada para que el cabello solo crezca en el dorso de la mano en lugar de en la palma de la mano. Además, estos límites no pueden cambiar y se mantienen desde su nacimiento.
La piel en todas las partes del cuerpo está compuesta por una capa epitelial y una capa de tejido conectivo compuesta por células llamadas fibroblastos. Estos fibroblastos secretan señales de citocinas que controlan la capa externa, determinando propiedades como la presencia o ausencia de cabello. Los fibroblastos alrededor del cuerpo son idénticos excepto por el plegamiento epigenético específico que dicta qué tipo de piel se formará en una ubicación determinada. Con base en si la piel es distal o proximal, interior o exterior, posterior o anterior, un conjunto diferente de pliegues epigenéticos determinará el tipo de piel que se forma.
Figura 12.9: Los fibroblastos humanos se especializan a través de la regulación epigenética para formar diferentes tipos de piel en función de su ubicación dentro del cuerpo. La investigación ha encontrado que el tipo de piel en las manos comparte una firma epigenética notablemente similar a la piel de los pies, que también se localiza distalmente.
Se ha encontrado que genes HOX específicos delinean estos límites anatómicos durante el desarrollo. Con solo mirar el código genético HOX humano, se puede predecir dónde se ubicará una célula. Mediante el uso de ChIP- on-chip (microarrays de inmunoprecipitación de cromatina) se han encontrado dominios diamtéricos de cromatina entre estos genes HOX. En la siguiente figura, podemos ver un claro límite entre los dominios de cromatina de un tipo celular localizado proximalmente y otro localizado distalmente. Este límite no sólo es preciso, sino que se mantiene a través de billones de células de la piel.
Figura 12.10: Se analizan dos tipos de células cutáneas para determinar sus dominios de cromatina. Existe un claro límite entre el tipo de célula pulmonar que es proximal al cuerpo, y el tipo de célula pie que es distal al cuerpo.
Se ha investigado el ARN intergénico antisentido del transcrito HOTAIR o HOX como posible regulador de ARN que mantiene estos límites entre los dominios diamétricos en la cromatina. Cuando HOTAIR fue noqueado en el locus HOXC, se planteó la hipótesis de que los dominios de la cromatina podrían deslizarse entre sí. Si bien se encontró que este HOTAIR no afectó directamente el límite epigenético, los investigadores sí encontraron evidencia de charla cruzada genómica basada en ARN. El gen HOTAIR afectó a un locus diferente llamado HOXD.
Figura 12.11: Polycomb, una proteína que puede remodelar la cromatina para que pueda tener lugar el silenciamiento epigenético de genes, puede ser regulada por ARN no codificante como HOTAIR.
A través de un proceso de represión Polycomb dependiente de ARNnc, la secuencia HOTAIR puede controlar la regulación epigeo-netica. Plycomb es una porteína que pone marcas de tope en las colas de las histonas para que puedan provocar pliegues específicos en el material genético. En sus propias histonas, son no dirigidas, por lo que es necesario que algún mecanismo dicte cómo se adhieren al genoma. Este proceso de descubrimiento ha llevado a un gran interés en el poder de los ARN no codificantes intergénicos largos para afectar la regulación epigenética.