6.10: Conclusión del estudio de caso: Parmacogenómica y resumen de capítulos

Conclusión del estudio de caso: Farmacogenómica

Arya le preguntó a su médico sobre Farmacogenómica. El médico le explica a Arya que la Farmacogenómica es la adaptación de los tratamientos farmacológicos a la composición genética de las personas, una forma de 'medicina personalizada'.

Figura\(\PageIndex{1}\): Liberación de insulina de glucosa.

La figura\(\PageIndex{1}\) muestra una célula beta del páncreas. A medida que aumenta la glucosa en sangre, ingresa a la célula a través del canal GLUT 2. Después de entrar en la celda, provoca la producción de ATP que cierra la bomba de potasio. A medida que el potasio deja de salir de la célula, hace que los canales de calcio se abran y, finalmente, eso provoca la liberación de insulina de las células. Este proceso es aún más complicado ya que muchas enzimas y proteínas se omiten en esta breve descripción de la ruta. Los fármacos a base de sulfonilurea obligan al cierre de una bomba de potasio uniéndola. Esto provoca la liberación de insulina al saltarse muchos pasos. Debido a que muchas enzimas y otras proteínas están involucradas en este complicado proceso, las personas responden de manera diferente a los medicamentos. La mayoría responde bien y su salud mejora. Algunos no obtienen ningún beneficio del tratamiento, y una minoría sufre de efectos secundarios. Después de tomar un medicamento, es procesado (metabolizado) por su cuerpo. Cómo se procesa el medicamento y cómo respondes a él está determinado, en parte, por tus genes. Comprender cómo afectan las diferentes genéticas y cómo se procesa un medicamento puede ayudar a los médicos a determinar con mayor precisión qué medicamento y qué dosis es mejor para los pacientes individuales. En este capítulo, aprendiste qué es el genoma y cómo reconocer genes en el genoma. En farmacogenómica, los científicos observan el genoma de un individuo para identificar los factores genéticos que influyen en su respuesta a un medicamento. Al encontrar estos genes, los investigadores médicos esperan desarrollar pruebas genéticas que predigan cómo responderán los pacientes a un medicamento. Se trata de una medicina personalizada.

La razón por la que las personas varían en sus respuestas a los tratamientos farmacológicos radica en las diferencias genéticas, o variación, entre ellos. Siguiendo el Proyecto Genoma Humano, la investigación se ha centrado en comparar genomas humanos para comprender la variación genética y determinar qué variantes genéticas son importantes en la salud y en la forma en que respondemos a las drogas. También aprendimos en este capítulo que dos tipos de variación son comunes en el genoma humano: 1) Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP): cambios en bases de un solo nucleótido (A, C, G y T). Este fue el caso en la respuesta física de Arya a la sulfonilurea.2) Variación estructural: cambios que afectan fragmentos de ADN que en consecuencia pueden alterar la estructura de todo el cromosoma. La variación estructural puede ocurrir de varias maneras, por ejemplo, Variación del número de copias (CNV): cuando hay un aumento o disminución en la cantidad de ADN. Esto puede deberse a: deleción, donde falta un bloque completo de ADN; inserción, donde se agrega un bloque de ADN por duplicación; o donde hay copias adicionales de una sección de ADN. Inversión: cuando el cromosoma se rompe en dos lugares y la pieza resultante de ADN se invierte y se vuelve a insertar en el cromosoma (al revés). Translocación: cuando se intercambia material genético entre dos cromosomas diferentes. Los SNP son como cambiar una sola letra en el metafórico 'recetario de la vida', mientras que la variación estructural es el equivalente a que párrafos enteros o páginas se pierdan o repitan. Los científicos han estado conscientes de los SNP desde hace mucho tiempo, pero el alcance de la variación estructural solo se reveló cuando era posible secuenciar y comparar muchos genomas. La variación estructural parece ser bastante común, afectando alrededor del 12 por ciento del genoma. Se ha encontrado que causa una variedad de condiciones genéticas.

Encontrar variantes de la enfermedad

Los humanos comparten alrededor del 99.5 por ciento de sus genomas. El 0.5 por ciento que difiere entre cada uno de nosotros afecta nuestra susceptibilidad a la enfermedad y la respuesta a las drogas. Aunque esto no suena mucho, todavía significa que hay millones de diferencias entre el ADN de dos individuos. Por ejemplo, debido a que los SNP son comunes en el genoma, es difícil averiguar qué cambios de una sola letra causan enfermedades y cuáles son los pasajeros que acaban de llegar para el viaje y no tienen ningún efecto en la salud.

Entonces, ¿cómo es posible saber qué variantes genéticas causan la enfermedad y cuáles son los pasajeros?

La forma en que los científicos ven las variantes de enfermedades es comparar la composición genética de un gran número de personas que tienen una enfermedad específica con las que no. Esto permite a los científicos buscar variantes genéticas que son más comunes en personas con una enfermedad en comparación con las personas sin la enfermedad. Por ejemplo, si una variante genética particular está presente en 80 por ciento de los pacientes con la enfermedad pero sólo 20 por ciento de la población sana sugiere que esta variante está aumentando el riesgo de esa enfermedad. Sin embargo, buscar una enfermedad que sea causada por variantes en un solo gen es el ejemplo más simple. Hay muchas enfermedades complejas donde podrían estar involucradas variantes en muchos genes diferentes. Así como la regulación transcripcional y traduccional de alguna producción de enzimas puede variar debido a la variación genética en el potenciador y represores de un gen. Entonces, para que este tipo de comparación sea efectiva es necesario estudiar grupos muy grandes de personas, generalmente en las decenas de miles, para encontrar las variantes que tengan efectos sutiles sobre el riesgo de enfermedad. Los investigadores también tratan de seleccionar individuos con fenotipos similares, tanto en los grupos enfermos como en los sanos, para que los genes de la enfermedad sean más fáciles de identificar y estudiar.

Desafíos de la farmacogenómica

Aunque es probable que la farmacogenómica sea una parte importante de la atención médica futura, hay muchos obstáculos que superar antes de que se convierta en rutina. Es relativamente raro que una respuesta farmacológica particular se vea afectada por una sola variante genética. Una variante genética particular puede aumentar la probabilidad de una reacción adversa pero no la garantizará.

Como resultado, es posible que algunas personas con la variante no experimenten una reacción adversa a un medicamento. Del mismo modo, si un individuo no tiene la variante genética, no garantiza que no experimentará una reacción adversa. A menudo, una gran cantidad de factores genéticos y ambientales que interactúan pueden influir en la respuesta a un medicamento.

Incluso cuando se han demostrado claramente las asociaciones entre una variante genética y una respuesta farmacológica, todavía hay que desarrollar pruebas adecuadas y demostrar su eficacia en los ensayos clínicos. Una prueba que ha tenido éxito en un ensayo clínico aún tiene que ser útil y rentable en un entorno de salud. Las agencias reguladoras deberán considerar cómo evalúan y licencian los productos farmacogenéticos. Los servicios de salud tendrán que ajustarse a nuevas formas de decidir el mejor medicamento para darle a un individuo.

El comportamiento de los médicos individuales tendrá que cambiar. Muchos efectos secundarios se deben a que los pacientes no toman sus medicamentos según lo prescrito o a que los médicos prescriben la dosis incorrecta. Algunos ejemplos de farmacogenómica que funcionan de manera efectiva, por ejemplo, abacavir para el VIH, muestran que estos desafíos pueden superarse. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la implementación de los hallazgos de la farmacogenómica probablemente sea un proceso complicado.

Resumen del Capítulo

• Determinar que el ADN es el material genético fue un hito importante en biología.
  • En la década de 1920, Griffith demostró que algo en las bacterias virulentas podría transferirse a bacterias no virulentas y hacerlas virulentas también.
  • En la década de 1940, Avery y sus colegas demostraron que el “algo” que Griffith encontró era ADN y no proteína. Este resultado fue confirmado por Hershey y Chase, quienes demostraron que los virus insertan ADN en células bacterianas.
• En la década de 1950, Chargaff demostró que en el ADN, la concentración de adenina es siempre la misma que la concentración de timina, y la concentración de guanina es siempre la misma que la concentración de citosina. Estas observaciones llegaron a conocerse como reglas del Chargaff.
• En la década de 1950, James Watson y Francis Crick, partiendo de la investigación previa con rayos X de Rosalind Franklin y otros, descubrieron la estructura de doble hélice de la molécula de ADN.
• El conocimiento de la estructura del ADN ayudó a los científicos a comprender cómo se replica el ADN, que debe ocurrir antes de la división celular. La replicación del ADN es semi-conservadora porque cada molécula hija contiene una cadena de la molécula parental y una nueva cadena que es complementaria a ella.
• Los genes que se encuentran en el mismo cromosoma se denominan genes enlazados. La vinculación explica por qué ciertas características se heredan con frecuencia juntas.
• El dogma central de la biología molecular se puede resumir como ADN → ARN → Proteína. Esto significa que las instrucciones genéticas codificadas en el ADN se transcriben a ARN, y luego a partir del ARN, se traducen en una proteína.
• El ARN es un ácido nucleico. A diferencia del ADN, el ARN consiste en una sola cadena de polinucleótidos en lugar de dos, contiene la base uracilo en lugar de timina, y contiene el azúcar ribosa en lugar de desoxirribosa.
• La función principal del ARN es ayudar a producir proteínas. Hay tres tipos principales de ARN: ARN mensajero (ARNm), ARN ribosómico (ARNr) y ARN de transferencia (ARNt).
• Según la hipótesis del mundo del ARN, el ARN fue el primer tipo de molécula bioquímica en evolucionar, anterior tanto al ADN como a las proteínas.
• El código genético fue descifrada en la década de 1960 por Marshall Nirenberg. Consiste en la secuencia de bases nitrogenadas en una cadena de polinucleótidos de ADN o ARN. Las cuatro bases conforman las “letras” del código. Las letras se combinan en grupos de tres para formar “palabras” de código, o codones, cada uno de los cuales codifica para un aminoácido o una señal de inicio o parada.
  • AUG es el codón de inicio, y establece el marco de lectura del código. Después del codón de inicio, las siguientes tres bases se leen como el segundo codón, y así sucesivamente hasta que se alcanza un codón de parada.
  • El código genético es universal, inequívoco y redundante.
• La síntesis de proteínas es el proceso en el que las células producen proteínas. Ocurre en dos etapas: transcripción y traducción
  • La transcripción es la transferencia de instrucciones genéticas en ADN a ARNm en el núcleo. Incluye las etapas de iniciación, elongación y terminación. Después de procesar el ARNm, lleva las instrucciones a un ribosoma en el citoplasma.
  • La traducción ocurre en el ribosoma, que consiste en ARNr y proteínas. En la traducción, se leen las instrucciones en ARNm, y el ARNt lleva la secuencia correcta de aminoácidos al ribosoma. Entonces el ARNr ayuda a formar enlaces entre los aminoácidos, produciendo una cadena polipeptídica.
  • Después de sintetizar una cadena polipeptídica, puede someterse a procesamiento adicional para formar la proteína terminada.
• Las mutaciones son cambios aleatorios en la secuencia de bases en el ADN. Son la fuente definitiva de todas las nuevas variaciones genéticas en cualquier especie
  • Las mutaciones pueden ocurrir espontáneamente durante la replicación o transcripción del ADN. Otras mutaciones son causadas por factores ambientales llamados mutágenos.
  • Las mutaciones de la línea germinal ocurren en los gametos y pueden transmitirse a la descendencia. Las mutaciones somáticas ocurren en otras células distintas de los gametos y no pueden transmitirse a la descendencia.
  • Las alteraciones cromosómicas son mutaciones que cambian la estructura o el número de cromosomas y suelen afectar al organismo de múltiples maneras. El síndrome de Down (trisomía 21) es un ejemplo de alteración cromosómica.
  • Las mutaciones puntuales son cambios en un solo nucleótido. Los efectos de las mutaciones puntuales dependen de cómo cambian el código genético y pueden variar desde ningún efecto hasta efectos muy graves.
  • Las mutaciones de cambio de marco cambian el marco de lectura del código genético y es probable que tengan un efecto drástico en la proteína codificada.
  • Muchas mutaciones son neutras y no tienen efectos sobre el organismo en el que ocurren. Algunas mutaciones son beneficiosas y mejoran la condición física, mientras que otras son dañinas y disminuyen la condición física.
• El uso de un gen para producir una proteína se llama expresión génica. La expresión génica está regulada para asegurar que las proteínas correctas se elaboran cuando y donde se necesitan. La regulación puede ocurrir en cualquier etapa de la síntesis o procesamiento de proteínas.
• La regulación de la transcripción está controlada por proteínas reguladoras que se unen a regiones del ADN llamadas elementos reguladores, que generalmente se localizan cerca de promotores. La mayoría de las proteínas reguladoras son activadores que promueven la transcripción o represores que impiden la transcripción.
• La regulación de la expresión génica es extremadamente importante durante el desarrollo temprano de un organismo. Los genes homeobox, que codifican cadenas de aminoácidos llamadas homeodominios, son genes importantes que regulan el desarrollo.
• Algunos tipos de cáncer ocurren por mutaciones en genes que controlan el ciclo celular. Las mutaciones que causan cáncer ocurren con mayor frecuencia en dos tipos de genes reguladores, llamados genes supresores de tumores y protooncogenes.
• La biotecnología es el uso de la tecnología para cambiar la composición genética de los seres vivos con fines humanos.
  • Los métodos biotecnológicos incluyen la clonación génica y la reacción en cadena de la polimerasa. La clonación génica es el proceso de aislar y hacer copias de un segmento de ADN como un gen. La reacción en cadena de la polimerasa hace muchas copias de un gen u otro segmento de ADN.
  • La biotecnología puede ser utilizada para transformar bacterias de manera que sean capaces de producir proteínas humanas, como la insulina. También se puede utilizar para crear cultivos transgénicos, como los cultivos que producen más alimento o resisten plagas de insectos.
  • La biotecnología ha planteado una serie de cuestiones éticas, legales y sociales, incluidas las preocupaciones de salud, medio ambiente y privacidad.
• El genoma humano se refiere a todo el ADN de la especie humana. Consta de más de 3.3 mil millones de pares de bases divididos en 20.500 genes en 23 pares de cromosomas.
• El Proyecto Genoma Humano (HGP) fue un proyecto de investigación internacional multimillonario que comenzó en 1990. Para 2003, había secuenciado y mapeado la ubicación de todos los pares de bases de ADN en el genoma humano. Publicó los resultados como un genoma humano de referencia que está disponible para cualquier persona en Internet.
• La secuenciación del genoma humano está ayudando a los investigadores a comprender mejor el cáncer y las enfermedades genéticas. También les está ayudando a adaptar medicamentos a pacientes individuales, que es el foco del nuevo campo de la farmacogenómica. Además, está ayudando a los investigadores a comprender mejor la evolución humana.

Reseña:

1. Ponga las siguientes unidades en orden desde las más pequeñas hasta las más grandes:
   1. cromosoma
   2. gen
   3. base nitrogenada
   4. nucleótido
   5. codón
2. Ponga los siguientes procesos en el orden correcto de cómo se produce una proteína, desde el más temprano hasta el último:
   1. ARNt que se une al ARNm
   2. transcripción
   3. desplazamiento de ARNm fuera del núcleo
   4. plegamiento del polipéptido
3. ¿Cuáles son las diferencias entre una secuencia de ADN y la secuencia de ARNm maduro que produce?
4. Los científicos a veces secuencian ADN que “transcriben de forma inversa” a partir del ARNm en las células de un organismo, lo que se denomina ADN complementario (ADNc). ¿Por qué cree que esta técnica podría ser particularmente útil para comprender las proteínas de un organismo versus secuenciar el genoma completo (es decir, el ADN nuclear) del organismo?
5. ¿Cuáles son las proteínas que se hacen en el citoplasma en pequeños orgánulos llamados?
6. ¿Qué podría pasar si los codones codificaran más de un aminoácido?
7. Explique por qué un gen humano puede insertarse en bacterias y todavía puede producir la proteína humana correcta, a pesar de estar en un organismo muy diferente.
8. Verdadero o Falso. Todos tus genes son expresados por todas las células de tu cuerpo.
9. ¿Qué describe El dogma central de la biología molecular?

Explora más

https://bio.libretexts.org/link?17037#Explore_More

Atribuciones

1. Liberación de insulina glucosa por Fred the Oyster con licencia CC BY-SA 4.0 vía Wikimedia Commons
2. Texto adaptado de Biología Humana por CK-12 licenciado CC BY-NC 3.0