6.5: Edición de ARN
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Ocasionalmente, las investigaciones encuentran un gen con una secuencia de nucleótidos que no coincide exactamente con la de su producto de ARN:
- ARN mensajero (ARNm)
- ARN ribosómico (ARNr)
- ARN de transferencia (ARNt)
- MicroARN (miARN)
Si el producto es ARNm, algunos de los codones en el marco abierto de lectura (ORF) del gen especifican aminoácidos diferentes a los de la proteína traducida del ARNm del gen.
La razón es la edición de ARN: la alteración de la secuencia de nucleótidos en el ARN
- después de que se haya transcrito a partir del ADN pero
- antes de que se traduzca en proteína
La edición de ARN se produce por dos mecanismos distintos:
- Edición por sustitución: alteración química de nucleótidos individuales (el equivalente de mutaciones puntuales).
Estas alteraciones son catalizadas por enzimas que reconocen una secuencia diana específica de nucleótidos (al igual que las enzimas de restricción):
- citidina desaminasas que convierten una C en el ARN en uracilo (U);
- adenosina desaminasas que convierten una A en inosina (I), que el ribosoma traduce como G. Así, un codón CAG (para Gln) se puede convertir en un codón CGG (para Arg).
- Inserción/deleción Edición: inserción o deleción de nucleótidos en el ARN.
Estas alteraciones están mediadas por moléculas de ARN guía que
- pares de bases lo mejor que puedan con el ARN a editar y
- servir como molde para la adición (o eliminación) de nucleótidos en la diana
Edición por sustitución
El gen APOB humano
Los seres humanos tienen un solo locus que codifica el gen APOB.
- Contiene 29 exones (separados por 28 intrones).
- Los exones contienen un total de 4564 codones.
- El codón 2153 es CAA, que es un codón para el aminoácido glutamina (Gln).
- El gen se expresa en células tanto del hígado como del intestino.
- En ambas localizaciones, la transcripción produce un ARN pre-mensajero que debe ser empalmado para producir el ARNm que va a traducirse en proteína.
- En el Hígado. Aquí el proceso ocurre normalmente produciendo apolipoproteína B-100 —una proteína que contiene 4,563 aminoácidos— que es esencial para el transporte de colesterol y otros lípidos en la sangre.
- En el Intestino
- En las células del intestino, se produce una etapa adicional de procesamiento del pre-ARNm: la modificación química del nucleótido C en el codón 2153 (CAA) en una U.
- Esta edición de ARN cambia el codón de uno que codifica el aminoácido glutamina (Gln) a un codón STOP (UAA)
- La modificación es catalizada por la enzima citidina desaminasa que
- reconoce la secuencia del ARN en ese lugar de la molécula y
- cataliza la desaminación de C formando así U.
- La traducción del ARNm se detiene en el codón #2153 formando apolipoproteína B-48 —una proteína que contiene 2152 aminoácidos— que ayuda en la absorción de los lípidos de la dieta del contenido del intestino.
También se puede editar el ADN. Las células B expresan otra citidina desaminasa (llamada d eaminasa inducida por activación o AID) que es esencial tanto para la recombinación de cambio de clase (CSR) como para la hipermutación somática (SHM) de genes de anticuerpos. Los humanos con mutaciones incapacitantes en el gen para esta enzima producen solo anticuerpos IgM. Sin embargo, aquí la enzima está actuando sobre el ADN, no sobre el ARN. Al intentar reparar el desajuste formado (dC•dG convertido a dU•dG), la maquinaria normal de reparación de ADN de la célula produce CSR o SHM según lo amerite la situación. (Este proceso también es responsable de la translocación aberrante ocasional de los segmentos génicos de la cadena pesada a un protooncogén. El resultado es un cáncer de células B, un linfoma o leucemia).
Otros ejemplos de edición por sustitución
- Algunos ARNm, ARNt y ARNr tanto en las mitocondrias como en los cloroplastos de las plantas;
- Los ARNm que codifican subunidades de algunos receptores de neurotransmisores en el cerebro de los mamíferos, p.
- el receptor AMPA para Glu
- un receptor de serotonina
- un ARNt en las mitocondrias del ornitorrinco de pico de pato
Edición de inserción/eliminación
El gen en las mitocondrias de Trypanosoma brucei
Varios genes codificados en el ADN mitocondrial de esta especie (la causa de la enfermedad del sueño en humanos) codifican transcritos que deben ser editados para elaborar las moléculas de ARNm que se traducirán en proteínas.
La edición requiere una clase especial de moléculas de ARN llamadas ARN guía (ARNg).
Estas pequeñas moléculas tienen secuencias que son complementarias a la región alrededor del sitio a editar. Los pares de bases de ARN guía —lo mejor que puede— con esta región. Obsérvese que además del habitual emparejamiento purina-pirimidina de C-G y A-U, también puede ocurrir el apareamiento de bases G-U.
Debido a la falta de complementariedad de secuencia precisa, se producen abultamientos ya sea
- en el ARN guía donde, por lo general, hay A s que no se encuentran en la transcripción a editar (como se muestra aquí) o
- en la transcripción que se va a editar.
Los bultos se eliminan cortando la columna vertebral de la molécula más corta e insertando bases complementarias.
- En el primer caso (mostrado aquí) esto produce inserciones (aquí de U s)
- En el segundo caso (no mostrado) esto produce deleciones.
Obsérvese que en el ejemplo que se muestra aquí, la inserción de 4 nucleótidos ha creado un desplazamiento de marco de manera que los aminoácidos codificados aguas abajo (después de Val) en el ARN editado son completamente diferentes de los especificados por el propio gen.
Otros ejemplos de edición de inserción/eliminación
También se ha encontrado que la edición de inserción/eliminación ocurre con
- Transcripciones de ARNm, ARNr y ARNt en las mitocondrias del moho de limo Physarum polycephalum
- en transcripciones del virus del sarampión
¿Por qué edición de ARN?
Buena pregunta. Algunas posibilidades:
- Entonces, la edición de ARN parece estar aquí para quedarse. De hecho, los defectos en la edición del ARN están asociados con algunos cánceres humanos así como con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA — “enfermedad de Lou Gehrig”).