7.2: El ciclo celular

Una célula eucariota no puede dividirse en dos, las dos en cuatro, etc. a menos que se alternen dos procesos:

• duplicación de su genoma (ADN) en la fase S (fase de síntesis) del ciclo celular;
• reducción a la mitad de ese genoma durante la mitosis (fase M).

Figura 7.2.1 Ciclo Celular: El ciclo celular consiste en: G ₁ = crecimiento y preparación de los cromosomas para replicación, S = síntesis de ADN y duplicación del centrosoma, G ₂ = preparación para M = mitosis. Cuando una célula se encuentra en cualquier fase del ciclo celular que no sea la mitosis, a menudo se dice que está en interfase.

Control del Ciclo Celular

El paso de una célula a través del ciclo celular está controlado por proteínas en el citoplasma. Entre los principales actores en las células animales se encuentran:

• Sus niveles en la célula suben y bajan con las etapas del ciclo celular.
• Sus niveles en la célula permanecen bastante estables, pero cada uno debe unirse a la ciclina apropiada (cuyos niveles fluctúan) para poder activarse. Agregan grupos fosfato a una variedad de sustratos proteicos que controlan los procesos en el ciclo celular.
• El complejo promotor de la anafasa (APC). (El APC también se llama el ciclosoma, y el complejo a menudo se designa como el APC/C.) El APC/C
  • desencadena los eventos que conducen a la destrucción de la cohesina (como se describe a continuación) permitiendo así que las cromátidas hermanas se separen
  • degrada las ciclinas mitóticas (B)

Pasos en el ciclo

• Un nivel creciente de G _1-ciclinas se unen a sus Cdk y señalan a la célula para preparar los cromosomas para la replicación.
• Un nivel creciente de factor promotor de la fase S (SPF) —que incluye A ciclinas unidas a Cdk2— ingresa al núcleo y prepara a la célula para duplicar su ADN (y sus centrosomas).
• A medida que continúa la replicación del ADN, la ciclina E se destruye y el nivel de ciclinas mitóticas comienza a subir (en G ₂).
• Se inicia la translocación del factor promotor de la fase M (el complejo de ciclinas mitóticas [B] con la fase M Cdk [Cdk]) al núcleo
  • montaje del huso mitótico
  • desglose de la envolvente nuclear
  • cese de toda la transcripción génica
  • condensación de los cromosomas
• Estos eventos llevan a la célula a la metafase de la mitosis.
• En este punto, el factor promotor de la fase M activa el complejo promotor de la anafasa (APC/C) que
  • permite que las cromátidas hermanas en la placa metafásica se separen y se muevan hacia los polos (= anafase), completando la mitosis.

La separación de las cromátidas hermanas depende de la descomposición de la cohesina que las ha estado manteniendo unidas. Funciona así.

• La descomposición de la cohesina es causada por una proteasa llamada separasa (también conocida como separina).
• La separasa se mantiene inactiva hasta la metafase tardía por una chaperona inhibitoria llamada securin.
• La anafase comienza cuando el complejo promotor de la anafase (APC/C) destruye la securina (marcándole con ubiquitina para depositarse en un proteasoma), terminando así su inhibición de la separasa y permitiendo
• separar para descomponer la cohesina

• destruye B ciclinas. Esto también se hace uniéndolos a ubiquitina que los dirige para su destrucción por proteasomas.
• activa la síntesis de ciclinas G ₁ (D) para el siguiente giro del ciclo.
• degrada la geminina, una proteína que ha impedido que el ADN recién sintetizado en fase S se vuelva a replicar antes de la mitosis.

Este es solo uno de los mecanismos por los cuales la célula asegura que cada porción de su genoma se copie una vez, y solo una vez, durante la fase S

Algunas células cortan deliberadamente el ciclo celular corto permitiendo repetidas fases S sin completar la mitosis y/o citocinesis. Esto se llama endoreplicación.

La meiosis y el ciclo celular

El comportamiento especial de los cromosomas en la meiosis I requiere de algunos controles especiales. Sin embargo, el paso por el ciclo celular en la meiosis I (así como en la meiosis II, que es esencialmente una división mitótica) utiliza muchos de los mismos jugadores, por ejemplo, MPF y APC. (De hecho, el MPF también se llama m aturation- p romoting f actor por su papel en la meiosis I y II de ovocitos en desarrollo.

Control de Calidad del Ciclo Celular

La célula cuenta con varios sistemas para interrumpir el ciclo celular si algo sale mal.

Puntos de control de daños en el ADN. Estos detectan daños en el ADN tanto antes de que la célula entre en la fase S (un punto de control G ₁) como después de la fase S (un punto de control G ₂). El daño al ADN antes de que la célula entre en la fase S inhibe la acción de Cdk2 deteniendo así la progresión del ciclo celular hasta que el daño pueda ser reparado. Si el daño es tan grave que no se puede reparar, la célula se autodestruye por apoptosis. El daño al ADN después de la fase S (el punto de control G ₂), inhibe la acción de Cdk1 evitando así que la célula pase de G ₂ a mitosis. Una comprobación de la replicación exitosa del ADN durante la fase S. Si la replicación se detiene en algún punto del ADN, el progreso a través del ciclo celular se detiene hasta que se soluciona el problema.

Puntos de control de husillo. Algunos de estos que se han descubierto para detectar cualquier falla de las fibras del huso para unirse a los cinetocoros y detener la célula en metafase hasta que todos los cinetocoros estén unidos correctamente. Detectan una alineación incorrecta del propio husillo y bloquean la citocinesis. Además, desencadenan apoptosis si el daño es irreparable. Todos los puntos de control examinados requieren los servicios de un complejo de proteínas. Las mutaciones en los genes que codifican algunos de estos se han asociado con el cáncer; es decir, son oncogenes. Esto no debería sorprender ya que las fallas en los puntos de control permiten que la célula continúe dividiéndose a pesar del daño a su integridad.

Ejemplos de puntos de control

p53

La proteína p53 detecta daño en el ADN y puede detener la progresión del ciclo celular en G ₁ (bloqueando la actividad de Cdx2). Ambas copias del gen p53 deben ser mutadas para que esto falle por lo que las mutaciones en p53 son recesivas, y p53 califica como un gen supresor de tumores.

La proteína p53 también es un actor clave en la apoptosis, obligando a las células “malas” a suicidarse. Entonces, si la célula solo tiene versiones mutantes de la proteína, puede vivir, quizás convirtiéndose en un cáncer. Más de la mitad de todos los cánceres humanos, de hecho, albergan mutaciones p53 y no tienen proteína p53 funcional.