11.11: Oligodesoxinucleótidos antisentido y su potencial terapéutico
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Los oligonucleótidos antisentido son polímeros sintéticos. Los monómeros son desoxinucleótidos modificados químicamente como los del ADN o ribonucleótidos como los del ARN. Por lo general, solo hay entre 15 y 20 de ellos, de ahí el “oligo”. Su secuencia (3' → 5′) es antisentido; es decir, complementaria a la secuencia sentido de una molécula de ARNm.
Los oligonucleótidos antisentido se sintetizan con la esperanza de que puedan ser utilizados como agentes terapéuticos, bloqueando los procesos de la enfermedad alterando la síntesis de una proteína en particular. Esto se lograría mediante la unión del oligonucleótido antisentido al ARNm a partir del cual se sintetiza normalmente esa proteína. Encuadernación de los dos puede
- bloquear físicamente la capacidad de los ribosomas para moverse a lo largo del ARN mensajero evitando la síntesis de la proteína;
- acelerar la velocidad a la que el ARNm se degrada dentro del citosol;
- prevenir errores de corte y empalme que de otra manera producirían una proteína defectuosa.
Para ser útiles en la terapia humana, los oligonucleótidos antisentido deben ser capaces de ingresar a las células diana; evitar la digestión por nucleasas; y no causar efectos secundarios peligrosos. Para lograr estos objetivos, los oligonucleótidos antisentido generalmente se modifican químicamente para resistir la digestión por nucleasas y se unen a un dispositivo de selección como el ligando para el tipo de receptores que se encuentran en las células diana deseadas o anticuerpos dirigidos contra moléculas en la superficie de las células diana deseadas.
Usos de oligonucleótidos antisentido
Una variedad de oligonucleótidos antisentido se están probando como posibles armas contra:
- Virus de la hepatitis C (VHC). La infección exitosa del hígado por este virus requiere que el hígado produzca un microARN particular (miRNA-122). Las inyecciones de humanos infectados por VHC con un ODN (“miravirsen”) complementario al miARN-122 suprime el virus.
- El VIH-1, la causa más frecuente de SIDA en Estados Unidos
- El virus del Ébola, la causa de la fiebre hemorrágica del Ébola a menudo mortal
- citomegalovirus humano (HCMV); que frecuentemente causa complicaciones graves en pacientes con SIDA
- asma; la inhalación de un oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm de GATA3 (un factor de transcripción que promueve las respuestas Th2) proporciona alivio a los pacientes con asma alérgica.
- ciertos cánceres, por ejemplo, leucemia mielógena crónica (LMC)
- ciertos tipos de inflamación causada por reacciones inmunes mediadas por células
- Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
- hipercolesterolemia familiar — se dirige al ARNm de la apolipoproteína B-100. El 31 de enero de 2013, el ODN mipomersen antisentido (Kynamro®) recibió la aprobación regulatoria para su uso en humanos con hipercolesterolemia familiar.