15.4O: Células dendríticas

Las células dendríticas (DC) obtienen su nombre por sus proyecciones superficiales (que se asemejan a las dendritas de las neuronas). Se encuentran en la mayoría de los tejidos del cuerpo y son particularmente abundantes en aquellos que son interfaces entre los ambientes externo e interno (por ejemplo, piel, pulmones y revestimiento del tracto gastrointestinal) donde están idealmente ubicados para encontrarse con antígenos extrínsecos, incluidos los expresados por patógenos invasores.

Aunque hay varios subtipos distintos de DC, todos comparten estas características:

• Son activamente móviles.
• Muestrean continuamente su entorno, ingiriendo antígenos por endocitosis (usando fagocitosis, endocitosis mediada por receptores y pinocitosis).
  • Muchos de estos antígenos son antígenos “propios”, por ejemplo, células muertas, proteínas en el fluido extracelular.
  • Pero los antígenos también pueden ser antígenos extraños, por ejemplo, bacterias que son residentes en el cuerpo (por ejemplo, en el colon) o que invaden el cuerpo.

  En cualquier caso, los antígenos ingeridos se degradan en lisosomas en fragmentos peptídicos que luego se muestran en la superficie celular enclavada en moléculas MHC de clase II.

Al haber ingerido antígeno en el tejido, migran a los ganglios linfáticos y al bazo donde pueden encontrarse con células T que portan el receptor de células T apropiado para antígeno (TCR).

Lo que suceda a continuación depende de la naturaleza del antígeno.

• Los autoantígenos se presentan a las células T sin ninguna molécula coestimuladora. Esta interacción hace que las células T se dividan por un breve tiempo, pero luego se suicidan por apoptosis y así no pueden atacar los tejidos del cuerpo. El animal se vuelve tolerante a ese antígeno.
• Los antígenos foráneos producen un resultado diferente. Las células dendríticas se vuelven “activadas” y comienzan a mostrarse no solo
  • el complejo MHC-péptido para el TCR de las células T pero también
  • moléculas coestimuladoras, por ejemplo, B7 que se une a CD28 en la célula T

La importancia de las células dendríticas en el desarrollo de la inmunidad a patógenos se muestra dramáticamente en aquellos recién nacidos raros que carecen de un gen funcional necesario para la formación de células dendríticas. Son tan gravemente inmunodeficientes que corren el riesgo de sufrir infecciones potencialmente mortales.

¿Qué explica la activación de las células dendríticas por antígenos extraños pero no por autoantígenos? Los patógenos, especialmente las bacterias, tienen estructuras moleculares que

• no se comparten con su anfitrión
• son compartidos por muchos patógenos relacionados
• son relativamente invariantes; es decir, no evolucionan rápidamente (en contraste, por ejemplo, con moléculas patógenas como la hemaglutinina y la neuraminidasa de los virus de la influenza).

Estos se llaman Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP)

Ejemplos:

• la flagelina de flagelos bacterianos
• el peptidoglicano de bacterias Gram-positivas
• el lipopolisacárido (LPS, también llamado endotoxina) de bacterias Gram-negativas
• ARN bicatenario. (Algunos virus tanto de plantas como de animales tienen un genoma de ARNds. Y muchos otros virus tanto de plantas como de animales tienen un genoma de ARN que en la célula hospedadora se convierte brevemente en ARNbc).
• ADN no metilado (los eucariotas tienen muchas veces más citosinas, en el dinucleótido CpG, con grupos metilo unidos).

Las células dendríticas tienen un conjunto de receptores transmembrana que reconocen diferentes tipos de PAMP. Estos se llaman receptores tipo Toll (TLR) debido a su homología con los receptores descubiertos y nombrados por primera vez en Drosophila.

Los TLR identifican la naturaleza del patógeno y activan una respuesta efectora apropiada para tratarlo. Estas cascadas de señalización conducen a la expresión de diversos genes de citocinas.

• La interleucina 12 (IL-12) impulsa a las células T cercanas a convertirse en células Th1, lo que proporcionará ayuda para la inmunidad mediada por células, incluido el ataque contra patógenos intracelulares.
• IL-23, que promueve la diferenciación de las células T en células colaboradoras Th17, que pueden tratar con bacterias extra celulares.
• IL-4, que promueve la diferenciación de las células T en células Th2 que proporcionan ayuda para la producción de anticuerpos por las células B.

En otras circunstancias, las células dendríticas activadas pueden secretar TGF-β e IL-10, lo que lleva a la formación de células T reguladoras (Treg) que amortiguan las respuestas inmunitarias.

Subconjuntos de células dendríticas

Si bien todas las DC comparten ciertas características, en realidad representan una variedad de tipos celulares con diferentes historias de diferenciación, rasgos fenotípicos y, como se describió anteriormente, diferentes funciones efectoras.

Ejemplos:

Células dendríticas mieloides

Como su nombre lo indica, estas células (“MDC”) se derivan de los mismos progenitores mieloides en la médula ósea que dan lugar a granulocitos y monocitos. Presentan antígeno a las células T y activan las células T mediante la secreción de grandes cantidades de IL-12.

Células dendríticas plasmocitoides

Estas células (“pDC”) obtienen su nombre de su extenso retículo endoplásmico que se asemeja al de las células plasmáticas. Sin embargo, a diferencia de las células plasmáticas que son máquinas para bombear anticuerpos, las PDC secretan grandes cantidades de interferón-alfa especialmente en respuesta a infecciones virales.

Las CD plasmocitoides tienen receptores internos tipo Toll:

• TLR-7 y TLR-8, que se unen a los genomas de ARN monocatenario (ARNmc) de virus tales como influenza, sarampión y paperas.
• TLR-9, que se une a las citosinas no metiladas en el dinucleótido CpG en el ADN del patógeno. (Las citosinas en los dinucleótidos CpG del huésped a menudo tienen grupos metilo unidos).

CD8 ⁺ vs CD8 ⁻ Células dendríticas

Estos subconjuntos se encuentran en el bazo del ratón.

• El subconjunto CD8 ⁻ presenta antígeno engullido de los alrededores —usando la vía de clase II— a células T colaboradoras CD4 ⁺.
• El subconjunto CD8 ⁺ puede presentar antígenos extracelulares usando la vía de clase I también. Las moléculas de péptido/MHC clase I se presentan a las células T CD8 ⁺ que pasan a convertirse en linfocitos T citotóxicos (CTL). A este fenómeno se le llama presentación cruzada.

Las células dendríticas también pueden presentar antígeno no degradado a las células B; es decir, antígeno que no ha sido procesado en complejos péptido/MHC.

Células dendríticas derivadas de monocitos (Mo-DC)

Los humanos (y los ratones) tienen otra población de células dendríticas que se desarrollan a partir de monocitos transmitidos por la sangre que han sido expuestos a bacterias Gram-negativas (o sus LPS). El LPS es detectado por sus moléculas TLR4. ^{Las Mo-DC pueden presentar antígeno tanto a las células T CD4+ como a las células T CD8+ (presentación cruzada).}

Ralph Steinman

Ralph Steinman, pionero en el estudio de las células dendríticas, ha proporcionado evidencia visual sorprendente de las interacciones celulares entre las células dendríticas presentadoras de antígeno, las células T y las células B. Cuando las células del bazo se cultivan con antígeno, se forman grupos estrechos de células (ver figura). La agrupación se produce en dos fases:

• una fase temprana (días 0—2) durante la cual solo las células dendríticas y las células T necesitan estar presentes para formar grupos
• una fase posterior (días 2—5) cuando las células B cebadas con antígeno entran en el grupo y se diferencian en células secretoras de anticuerpos

Figura 15.4.15.2 células de bazo después de 2 días en cultivo. Cuatro células dendríticas (flechas)

Fotos Cortesía de Ralph Steinman de K. Inaba et al. , J. Exp. Med. 160:858, 1984

Homing

Algunas células dendríticas no sólo activan a las células T para responder a un antígeno en particular sino que les dicen a dónde ir para tratar ese antígeno.

Dos ejemplos:

Antígenos en la piel

• Las células dendríticas engullen antígenos en (¡o incluso en! *) la piel y, al hacerlo, convertir el calciferol (vitamina D ₃) presente en la piel en calcitriol (1,25 [OH] ₂ Vitamina D ₃).
• Cuando activan las células T apropiadas en un ganglio linfático cercano, el calcitriol induce a esas células T a expresar un receptor de superficie denominado CCR10 (un miembro de la familia de receptores de quimiocinas CC).
• CCR10 se une a la quimiocina CCL27 — que está presente en la piel.
• Entonces cuando estas células T reajavascript:void ('Remove Anchor') ch la piel, detienen sus viajes y van a trabajar ahí.

Antígenos en el tracto GI

• Las células dendríticas en el revestimiento del intestino siempre están ocupadas envolviendo los muchos antígenos presentes allí.
• Al hacerlo, convierten la abundante cantidad de retinol (vitamina A) que hay en ácido retinoico.
• Cuando activan las células T apropiadas en un ganglio linfático cercano, el ácido retinoico induce a esas células T a expresar otro receptor de quimiocina CC denominado CCR9.
• CCR9 se une a la quimiocina CCL25 presente en el intestino.
• Entonces, cuando estas células T llegan al intestino, detienen sus viajes y se van a trabajar. (CCL25 también atrae a las células B secretoras de IgA).

Conmutación de direcciones de búsqueda

La mayoría de las vacunas se administran por inyección en el músculo o la piel. Esto funciona muy bien para inducir inmunidad sistémica; es decir, anticuerpos IgG en la sangre capaces de atacar patógenos (por ejemplo, tétanos) que están presentes en la sangre.

Las vacunas inyectadas no funcionan tan bien para enfermedades causadas por patógenos intestinales como

• fiebre tifoidea (causada por Salmonella typhi)
• cólera (causado por Vibrio cholerae)

Sin embargo, un grupo de inmunólogos alemanes reportó en julio de 2011 que:

• mientras que las células dendríticas que reciben antígenos de las inyecciones bajo la piel influyen en las células T para migrar de nuevo a la piel (como vimos anteriormente),
• si estas inyecciones subcutáneas van acompañadas de inyecciones de ácido retinoico, las células T migran al intestino en su lugar.
• También aparecieron en el intestino células plasmáticas CCR9 ⁺ secretoras de anticuerpos IgA específicos de antígeno.

Mediante esta técnica, estos trabajadores pudieron proteger a sus ratones de la tifoidea de ratón (Salmonella typhimurium) y la toxina del cólera.