18.5: Mutación y evolución

Las mutaciones son la materia prima de la evolución. La evolución depende absolutamente de las mutaciones porque esta es la única forma en que se crean nuevos alelos y nuevas regiones reguladoras. Sin embargo, esto parece paradójico porque la mayoría de las mutaciones que observamos son dañinas (por ejemplo, muchas mutaciones sin sentido) o, en el mejor de los casos, neutras, por ejemplo, mutaciones “silenciosas” que codifican el mismo aminoácido. Además, muchas de las mutaciones en las grandes cantidades de ADN que se encuentran entre los genes. Además, la mayoría de las mutaciones en los genes afectan a un solo producto proteico (o un pequeño conjunto de proteínas relacionadas producidas por el empalme alternativo de un solo transcrito génico) mientras que mucho cambio evolutivo implica innumerables cambios estructurales y funcionales en el fenotipo.

Entonces, ¿cómo pueden los pequeños cambios en los genes causados por mutaciones, especialmente las sustituciones de una sola base (“mutaciones puntuales”), conducir a los grandes cambios que distinguen a una especie de otra? Estas preguntas tienen, hasta el momento, sólo respuestas tentativas.

Una Solución: Duplicación de Genes y Genomas

Las mutaciones que serían dañinas en un solo par de genes pueden ser toleradas si esos genes se han duplicado primero. La duplicación génica en un organismo diploide proporciona un segundo par de genes para que un par pueda mutarse de manera segura y probarse en varias combinaciones mientras que las funciones esenciales del par parental se mantienen intactas.

Posibles beneficios:

• Con el tiempo, uno de los duplicados puede adquirir una nueva función. Esto puede proporcionar la base para la evolución adaptativa.
• Pero aun cuando dos genes parálogos siguen siendo similares en secuencia y función, su existencia proporciona redundancia (“cinturón y tirantes”). Esta puede ser una razón importante por la que noquear genes en levaduras, “ratones knockout”, etc. a menudo tiene un efecto tan leve en el fenotipo. La función del gen noqueado puede ser asumida por un paralog.
• Después de la duplicación génica, la pérdida aleatoria de estos genes en un momento posterior en un grupo de descendientes diferente a la pérdida en otro grupo podría proporcionar una barrera (un “mecanismo de aislamiento post-cigótico”) a su mestizaje. Tal barrera podría causar especiación: la evolución de dos especies diferentes a partir de una sola especie ancestral.

Evidencia:

• Genes parálogos. Genes en una especie que han surgido por duplicación de un gen ancestral. Ejemplo: genes que codifican receptores olfativos.
• Duplicación de todo el genoma. Ejemplos:
  • Angiospermas poliploides.
  • El análisis del genoma de tres ascomicetos muestra que al principio de la evolución de la levadura en ciernes, Saccharomyces cerevisiae, se duplicó todo su genoma. Cada cromosoma de los otros ascomicetos contiene tramos de genes cuyos ortólogos se distribuyen en dos cromosomas de Saccharomyces cerevisiae.
  • También hay evidencia de que la evolución de vertebrados ha implicado al menos dos duplicaciones de todo el genoma. Ejemplo: tanto el invertebrado Drosophila como el cordado invertebrado Amphioxus contienen un solo grupo de genes HOX mientras que los ratones y los humanos tienen cuatro.

Una Segunda Solución: Mutaciones en Regiones Reguladoras

No todos los genes se expresan en todas las células. En qué células y cuándo se expresará un gen dado se controla mediante la interacción de (1) señales extracelulares que se activan (o desactivan), (2) factores de transcripción, que se activan (o desactivan), y (3) genes particulares. Una mutación que sería letal en la región codificante de proteínas de un gen no necesita serlo si ocurre en una región de control (por ejemplo, promotores y/o potenciadores) de ese gen. De hecho, cada vez hay más evidencia de que las mutaciones en las regiones de control han jugado un papel importante en la evolución. Ejemplos:

• Los seres humanos tienen un gen (LCT) que codifica lactasa; la enzima que digiere la lactosa (por ejemplo, en la leche). En la mayoría de la gente del mundo, LCT es activo en niños pequeños pero se apaga en adultos. Sin embargo, los europeos del norte y tres tribus diferentes de pastores africanos, para quienes la leche sigue siendo parte de la dieta de los adultos, portan una mutación en la región control de su gen de lactasa que permite que se exprese en adultos. La mutación es diferente en cada uno de los 4 casos ejemplos de evolución convergente.
• Hay muy pocas diferencias en las secuencias codificantes entre genes de humanos y chimpancés. Sin embargo, muchos de sus genes compartidos difieren en sus regiones de control.
• La historia de Prx1. Prx1 codifica un factor de transcripción que es esencial para el crecimiento de las extremidades anteriores en mamíferos. Cuando los ratones tienen la región potenciadora de su Prx1 reemplazada por la región potenciadora de Prx1 de un murciélago (cuyas extremidades delanteras son alas), las patas delanteras de los ratones resultantes son 6% más largas de lo normal. Aquí, entonces hay un cambio morfológico no impulsado por un cambio en la proteína Prx1 sino por un cambio en la expresión de su gen.
• La historia de Pitx1
• La historia de Style2.1 en el tomate doméstico

¿Una Tercera Solución?

Otra forma teóricamente posible por la cual una mutación puntual podría dar lugar a un nuevo gen es si la mutación puntual en una sección previamente no codificante de ADN convierte un triplete de nucleótidos en ATG creando así un nuevo marco de lectura abierto (ORF). Cada vez es más evidente que gran parte del ADN no codificante se transcribe en una colección heterogénea de ARN. La transcripción de ADN con su codón ATG recién adquirido produciría una molécula de ARN con un codón de inicio de traducción (AUG). La traducción de este ARN crearía una proteína que muy probablemente sería inútil, quizás incluso dañina pero podría, en raras ocasiones, proporcionar el punto de partida para la adquisición de un nuevo gen útil.

Los grandes cambios en el fenotipo pueden provenir de pequeños cambios en el genotipo

Selector de genes

La construcción de un órgano requiere la actividad coordinada de muchos genes. Sin embargo, estos a menudo se organizan en jerarquías de modo que los “genes upstream” regulan la actividad de los “genes downstream”. Cuanto más se acerque a la cima con una mutación, mayores serán los cambios afectados aguas abajo.

Sigue estos enlaces para ver ejemplos de la influencia de los genes “maestros” (selectores) en el fenotipo.

• Desarrollo embrionario: Primeros pasos (especialmente la historia de bicoides y nanos)
• Organizar el Embrión: El Sistema Nervioso Central Organizar el Embrión: Segmentación (más sobre bicoides y nanos)
• Desarrollo Embrionario: Poner los toques finales (especialmente la discusión de los genes homeobox)

La historia de Pitx1

Pitx1 es el gen homeobox (similar al bicoide en Drosophila) con ortólogos encontrados en todos los vertebrados. Contiene 3 exones que codifican una proteína de unos 283 aminoácidos (variando ligeramente en diferentes especies) que es un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes involucrados en la diferenciación y función de múltiples características incluyendo:

1. el lóbulo anterior de la glándula pituitaria (Pitx1 = “homeobox1" pituitaria);
2. desarrollo de la mandíbula (las mutaciones están asociadas con paladar hendido);
3. desarrollo del timo y algunos tipos de mecanorreceptores;
4. desarrollo de las extremidades posteriores.

Su actividad en estas regiones está controlada por regiones reguladoras (promotores y/o potenciadores) específicas de cada región (y presumiblemente activadas por otros factores de transcripción en las células de esas regiones).

Pitx1 es un gen esencial. Las mutaciones en las regiones codificantes son letales cuando son homocigóticas (mostradas en ratones). Sin embargo, las mutaciones en regiones no codificantes no necesitan serlo. Todos los vertebrados tienen una faja pélvica con huesos asociados que conforman las aletas pélvicas de los peces y las patas traseras de los tetrápodos. Pitx1 es necesario por todos ellos para el correcto desarrollo de estas estructuras (así como las otras funciones de Pitx1).

En un notable estudio de espinillas de tres espinas publicado en la edición del 15 de abril de 2004 de Nature, Michael Shapiro, Melissa Marks, Catherine Peichel y sus colegas informan que una mutación en una región no codificante del gen Pitx1 explica la mayor parte de la diferencia en la estructura de los huesos pélvicos del Stickleback marino y sus primos cercanos de agua dulce.

Las espinillas marinas tienen espinas prominentes que sobresalen en su región pélvica (flecha roja) así como las espinas a lo largo de la espalda (que dan nombre al pez). Estas espinas pueden ayudar a protegerlas de ser devoradas por los depredadores. (Dibujo cortesía de la Administración de Parques en la región de Emilia-Romaña de Italia.) También expresan el gen Pitx1 en diversos tejidos, incluyendo timo, mecanorreceptores y la región pélvica.

Las cuatro especies de espinazo que habitan la costa atlántica de América del Norte. Estas especies son simpátricas entre Terranova, Canadá y Long Island, Nueva York, Estados Unidos. Imagen utilizada con permiso (CC BY-SA 3.0; Ghegeman).

Las espinillas de agua dulce no tienen espinas —o mucho más pequeñas— en su región pélvica. Expresan el gen Pitx1 idéntico en todos los mismos tejidos excepto aquellos que se desarrollan en las estructuras pélvicas. La razón: una mutación en un potenciador aguas arriba de los exones Pitx1. El potenciador no mutado activa Pitx1 en el área pélvica en desarrollo. (Los ratones homocigotos para una mutación en esta región de control tienen extremidades traseras deformadas).

Aquí entonces hay una notable demostración de cómo una mutación de un solo gen no solo puede ser viable sino que puede conducir a un cambio importante en el fenotipo - evolución adaptativa. (Los cambios parecen no haber producido la verdadera especiación hasta el momento. Las formas marinas y de agua dulce pueden cruzarse. De hecho, así es como se encontró que las diferencias en sus extremidades posteriores se debían principalmente a la expresión de Pitx1.)

Un estudio de 21 poblaciones diferentes de espinillas, tanto de agua dulce como marina, de diferentes regiones de América del Norte, Europa y Japón ha revelado un patrón de diferencias genéticas consistentes que distinguen el agua dulce de las formas marinas. Sin embargo, solo 17% de las mutaciones distintivas se encontraron en exones que alteran la secuencia de aminoácidos de las proteínas codificadas. Todos los demás fueron “silenciosos” y la mayoría, 41% o más, de estos ocurrieron en regiones intergénicas. Estos resultados demuestran además la importancia de las mutaciones en las regiones reguladoras -promotores y potenciadores- en la evolución de los fenotipos adaptativos.