13.3: Reparación de ADN

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La replicación del ADN es un proceso altamente preciso, pero ocasionalmente pueden ocurrir errores, como una ADN polimerasa que inserta una base incorrecta. Los errores no corregidos a veces pueden llevar a consecuencias graves, como el cáncer. Los mecanismos de reparación corrigen los errores. En raras ocasiones, los errores no se corrigen, lo que lleva a mutaciones; en otros casos, las enzimas reparadoras están mutadas o defectuosas.

La mayoría de los errores durante la replicación del ADN son corregidos rápidamente por la ADN polimerasa mediante la corrección de la base que se acaba de agregar (Figura\(\PageIndex{1}\)). En la corrección de pruebas, el pol de ADN lee la base recién agregada antes de agregar la siguiente, por lo que se puede hacer una corrección. La polimerasa comprueba si la base recién agregada se ha emparejado correctamente con la base en la cadena molde. Si es la base correcta, se agrega el siguiente nucleótido. Si se ha agregado una base incorrecta, la enzima realiza un corte en el enlace fosfodiéster y libera el nucleótido equivocado. Esto se realiza por la acción exonucleasa del ADN pol III. Una vez eliminado el nucleótido incorrecto, se agregará de nuevo uno nuevo (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Algunos errores no se corrigen durante la replicación, sino que se corrigen una vez completada la replicación; este tipo de reparación se conoce como reparación de desajuste (Figura\(\PageIndex{2}\)). Las enzimas reconocen el nucleótido incorrectamente agregado y lo extirpan; este es luego reemplazado por la base correcta. Si esto permanece sin corregir, puede provocar daños más permanentes. ¿Cómo reconocen las enzimas reparadoras de desajustes cuál de las dos bases es la incorrecta? En E. coli, después de la replicación, la base nitrogenada adenina adquiere un grupo metilo (CH ₃); la cadena de ADN parental tendrá grupos metilo, mientras que la cadena recién sintetizada carece de ellos. Así, la ADN polimerasa es capaz de eliminar las bases incorporadas erróneamente de la cadena recién sintetizada, no metilada. En eucariotas, el mecanismo no se entiende muy bien, pero se cree que implica el reconocimiento de mellas no selladas en la nueva cadena, así como una asociación continua a corto plazo de algunas de las proteínas de replicación con la nueva cadena hija una vez completada la replicación.

La ilustración superior muestra una cadena de ADN replicada con desapareamiento de bases G-T. La ilustración inferior muestra el ADN reparado, que tiene el emparejamiento correcto de bases G-C. — **Figura\(\PageIndex{2}\):** En la reparación de discordancias, la base agregada incorrectamente se detecta después de la replicación. Las proteínas reparadoras de desapareamientos detectan esta base y la eliminan de la cadena recién sintetizada por acción de nucleasa. El hueco ahora se llena con la base correctamente emparejada.

En otro tipo de mecanismo de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos, las enzimas reemplazan las bases incorrectas haciendo un corte en los extremos 3′ y 5′ de la base incorrecta (Figura\(\PageIndex{3}\)). El segmento de ADN se elimina y se reemplaza con los nucleótidos correctamente emparejados por la acción de ADN pol. Una vez rellenadas las bases, el hueco restante se sella con un enlace fosfodiéster catalizado por ADN ligasa. Este mecanismo de reparación se emplea a menudo cuando la exposición a los rayos UV provoca la formación de dímeros de timina-timina (los pequeños, que conectan los dos Ts en la Figura\(\PageIndex{3}\)).

La ilustración muestra una cadena de ADN en la que se ha formado un dímero de timina. Las enzimas reparadoras por escisión cortan la sección de ADN que contiene el dímero para que pueda reemplazarse con pares de bases normales. — **Figura\(\PageIndex{3}\): La** escisión de nucleótidos repara los dímeros de timina. Cuando se exponen a los rayos UV, las timinas adyacentes entre sí pueden formar dímeros de timina. En las células normales, se extirpan y se reemplazan.

Un ejemplo bien estudiado de errores que no se corrigen se observa en personas que padecen xerodermia pigmentosa (Figura\(\PageIndex{4}\)). Los individuos afectados tienen una piel altamente sensible a los rayos UV del sol. Cuando los individuos están expuestos a UV, se forman dímeros de pirimidina, especialmente los de la timina; las personas con xerodermia pigmentosa no son capaces de reparar el daño. Estos no se reparan por un defecto en las enzimas reparadoras de escisión de nucleótidos, mientras que en individuos normales, se extirpan los dímeros de timina y se corrige el defecto. Los dímeros de timina distorsionan la estructura de la doble hélice del ADN, y esto puede causar problemas durante la replicación del ADN. Las personas con xerodermia pigmentosa tienen un mayor riesgo de contraer cáncer de piel que aquellas que no tienen la afección.

La foto muestra a una persona con lesiones cutáneas moteadas que resultan de xerodermia pigmentosa. — **Figura\(\PageIndex{4}\): La** xerodermia pigmentosa es una afección en la que no se repara la dimerización de timina por exposición a UV. La exposición a la luz solar resulta en lesiones cutáneas. (crédito: James Halpern et al.)

Los errores durante la replicación del ADN no son la única razón por la que surgen mutaciones en el ADN. Las mutaciones, variaciones en la secuencia de nucleótidos de un genoma, también pueden ocurrir debido al daño al ADN. Dichas mutaciones pueden ser de dos tipos: inducidas o espontáneas. Las mutaciones inducidas son aquellas que resultan de una exposición a un mutágeno: químicos, rayos UV, rayos X o algún otro agente ambiental. Las mutaciones espontáneas ocurren sin ninguna exposición a ningún agente ambiental; son el resultado de reacciones naturales que tienen lugar dentro del cuerpo.

Las mutaciones pueden tener una amplia gama de efectos. Algunas mutaciones no se expresan; estas se conocen como mutaciones silenciosas. Otras mutaciones pueden tener efectos graves en el organismo (como la mutación que causa la xerodermia pigmentosa).

Se sabe que las mutaciones en los genes reparadores causan cáncer. Muchos genes reparadores mutados han sido implicados en ciertas formas de cáncer de páncreas, cáncer de colon y cáncer colorrectal. Las mutaciones pueden afectar tanto a las células somáticas como a los gametos. Si muchas mutaciones se acumulan en una célula somática, pueden llevar a problemas como la división celular incontrolada observada en el cáncer. Si una mutación tiene lugar en un gameto, la mutación puede transmitirse a la siguiente generación.

Referencias

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OpenStax, Conceptos de Biología. OpenStax CNX. 21 de diciembre de 2017. https://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10...m@7/DNA-Repair